安羅替尼聯合替吉奧三線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

詹麗芬 楊瓊玲 李瑩瑩

（福建醫科大學附屬漳州市醫院，福建 漳州 363000）

肺癌是目前世界上發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一[1]。靶向治療、免疫治療和（或）含鉑雙藥化療是晚期NSCLC的一線治療選擇，取得了令人矚目的成績，但是對于晚期NSCLC的后線治療，仍然缺乏有效的治療方法。2018年中國國家藥品監督管理局批準安羅替尼用于晚期非小細胞肺癌三線治療，給非小細胞肺癌的后線治療帶來了希望[2]。替吉奧在晚期肺癌患者治療中療效確切且不良反應可控[3-4]。本研究嘗試在安羅替尼基礎上加或不加替吉奧三線治療晚期NSCLC，觀察其有效性和安全性，為晚期非小細胞肺癌的后線治療選擇提供依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年8月至2020年12月我院收治的晚期NSCLC患者，男31例，女14例；年齡54～76歲，平均年齡（61.71±7.72）歲；腺癌24例，鱗癌21例。按簡單隨機方法分為治療組（安羅替尼聯合替吉奧組）22例和對照組（安羅替尼單藥組）23例。治療組中男15例，女7例，腺癌12例，鱗癌10例；對照組中男16例，女7例，腺癌12例，鱗癌11例。兩組患者的一般資料基本平衡（P＞0.05）。

1.2 入選標準 ①經病理學確診為NSCLC。②臨床分期為Ⅳ期，如無EGFR、ALK、ROS1基因突變，經過二線化療±免疫治療治療后進展；如有EGFR、ALK、ROS1基因突變，需TKI及含鉑方案治療后進展。③有可評價病灶。④血常規、肝腎功能、凝血、心肺功能基本正常。⑤KPS評分60～100分。⑥預計生存期＞3個月。⑦3個月內無出血病史。

本項目通過我院倫理委員會的審批。所有患者在入組前已簽署知情同意書。

1.3 治療方法 治療組患者給予鹽酸安羅替尼膠囊（12 mg/粒，國藥準字H20180004，正大天晴藥業集團股份有限公司）1日1次，1次1粒，晨起空腹口服；替吉奧膠囊（20 mg/粒，國藥準字號H20100135，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）體表面 積≥1.50 m2，60 mg，每日2次；體表面積＜1.25 m2，40 mg，每日2次；體表面積≥1.25 m2-＜1.50 m2，50 mg，每日2次，分為40 mg（早餐后）+60 mg（晚餐后）。兩藥均連續口服 14 d，停藥7 d，21 d為1個治療周期。對照組給予安羅替尼膠囊單藥治療。兩組均治療直到疾病進展或無法耐受不良反應或患者拒絕繼續用藥。

1.4 療效評價 所有患者每2～3個治療周期治療后進行影像學檢查，根據RECIST 1.1版進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）以及疾病進展（PD）。計算客觀緩解率（CR+PR患者占總患者數百分比）、疾病控制率（CR+PR+SD患者占總患者數百分比）。安全性評價根據美國國立癌癥研究所常見不良事件評價標準（NCI-CTCAE）4.03版 評估。Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態評分：0～100，10分一個等級，得分越高，健康狀況越好。

1.5 觀察指標 對比兩組患者客觀緩解率和疾病控制率；比較兩組治療前后KPS評分變化情況；觀察兩組不良反應發生情況。

1.6 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行處理，臨床有效率、不良反應發生率以率（%）表示，采用χ2檢驗。而KPS評分采用t檢驗進行處理。

2 結果

2.1 臨床療效 治療組患者PR4例（18.18%），SD14例（63.64%），PD4例（18.18%），對照組PR2例（8.70%），SD15例（65.22%），PD6例（26.09%）。治療組的客觀緩解率為18.18%，疾病控制率為81.82%；對照組客觀緩解率為8.70%，疾病控制率73.91%。兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組KPS評分比較 治療前兩組KPS評分無顯著差異，P＞0.05；治療3周期后兩組KPS評分均顯著高于治療前（P＜0.05）；治療后，治療組KPS評分與對照組無明顯差異（P＞0.05），結果見表1。

表1 兩組治療前后KPS評分比較（±s）

表1 兩組治療前后KPS評分比較（±s）

2.3 兩組不良反應比較 治療組中前三位的不良反應分別是皮膚色素沉著（81.82%）、白細胞減少（68.18%）、中性粒細胞減少（63.64%）；對照組中前三位的不良反應分別為手足綜合征（43.48%）、高血壓（39.13%）、口腔黏膜炎（34.78%）。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

中國是個肺癌大國，2020年中國肺癌新發病例數82萬，死亡人數高達71萬，占癌癥死亡總數的23.8%[1]。晚期非小細胞肺癌的一線治療有了長足的進步，包括靶向治療、免疫治療的廣泛應用，大大提高了晚期非小細胞肺癌一線治療的有效率及生存期，也讓更多的患者有機會接受二線及以上的治療。鹽酸安羅替尼是我國自主研發的一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用。ALTER0303臨床研究[5]表明，安羅替尼對比安慰劑三線治療晚期NSCLC 患者，顯著延長mPFS（5.4個月vs1.4個月）和mOS（9.6個月vs6.3個月）。因此，專家們在中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）指南中確立了安羅替尼的晚期肺癌三線及后線治療方面的地位[6]。替吉奧（S-1）是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復方制劑。替吉奧加鉑雙聯化療在日本已經被作為晚期NSCLC的一線標準治療方案[7]，中國學者研究認為替吉奧在晚期NSCLC治療中顯示出一定療效，經濟方便，是肺癌多線治療后的較好選擇[3]。

上述兩種藥物單獨應用于NSCLC均取得了一定的療效，但是采取聯合治療方案是否能進一步提高療效呢？安羅替尼聯合化療、安羅替尼聯合免疫治療、安羅替尼聯合中醫中藥[8]在肺癌中進行了廣泛的研究，證實了聯合治療在肺癌治療中的療效。本研究采用安羅替尼聯合替吉奧膠囊對比安羅替尼單藥治療晚期NSCLC、ORR分別為18.18%和8.70%，DCR分別為81.82%及73.91%。聯合治療取得了較單藥治療更高的有效率，但是差異沒有統計學意義。曹恒等[9]、花小梅[10]也對安羅替尼聯合替吉奧三線治療晚期非小細胞肺癌進行了安全性和有效性的探索，認為聯合治療可顯著提高療效。本研究中沒有得出這樣的結論，這可能跟樣本量太少有關。無論是治療組還是對照組，均觀察到了治療后KPS評分的改善，這可能與治療后咳嗽、咳痰胸悶等癥狀改善有關。

在安全性方面，對照組中觀察到的不良反應與文獻報道的高血壓、蛋白尿、手足綜合征、乏力、口腔潰瘍等基本一致[5]。大多數不良反應為1～2級，經過對癥處理，患者的耐受性良好。本組中有1例患者因手足綜合征，1例因高血壓安羅替尼減量至10 mg。通過暫停用藥及減量處理不良反應均能恢復。治療組中發生率較高的不良反應分別是皮膚色素沉著、白細胞減少、中性粒細胞減少等；≥3級的不良事件常見的有白細胞減少、中性粒細胞減少、手足綜合征、疲乏。骨髓抑制是化療藥物最常見的不良反應，包括白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少，臨床上易于處理。1～2級的白細胞或中性粒細胞減少，患者可同時口服升白藥治療或地塞米松雙側足三里穴位注射易于恢復[11]；3級以上通過暫時停藥及粒細胞集落刺激因子升高白細胞治療很快恢復。皮膚色素沉著在口服替吉奧患者中發生率高，但不影響日常生活，囑患者注意加強防曬。在停藥之后，皮膚顏色可逐漸恢復正常。手足綜合征和口腔黏膜炎、腹瀉是安羅替尼和替吉奧二者共同的不良反應，在聯合治療中發生率稍高于安羅替尼單藥應用。手足綜合征除按原則處理外，每日早晚2次使用金銀花水浸泡手和腳15 min，擦干皮膚后涂抹薇諾娜柔潤保濕霜可以較快緩解。口腔黏膜炎患者囑三餐前后均予鹽水漱口，補充B族維生素，西瓜霜噴劑或康合素（外用重組人表皮生長因子）噴患處。腹瀉一般予蒙脫石散口服對癥處理即可緩解，必要時加用咯派丁胺。其他不良反應予以對癥處理可以好轉。所有患者中未出現大咯血、消化道出血、血尿、皮下出血、牙齦出血等出血事件及血栓栓塞事件。

本研究使用聯合治療取得了較單藥更高的有效率，提高NSCLC患者體力狀態評分，不良反應可控，具有一定的臨床應用價值，但是本研究樣本量小，未能得到有統計學意義的差異。我們在探索如何提高療效的同時，也重視相關不良反應的防治，在用藥過程中做好衛生宣教，兩組的不良反應均得到較好處理。