鹽酸安羅替尼二線治療驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌的有效性研究

周展 石 琴 陳巧林 鄭秀霞 方閩汕

（福建省福州肺科醫院，福建 福州 350007）

肺癌屬常見呼吸道惡性腫瘤，非小細胞肺癌（NSCLC）屬于其中一種類型，多數患者在確診時疾病已進展為中晚期，無手術指征，并且手術對于疾病的治療與病情控制起到的效果非常有限，術后預后比較差[1]。化療作為臨床治療惡性腫瘤的常用治療方案，在中晚期肺癌的臨床治療中具有廣泛應用，并且獲得了一定的療效，屬于治療肺癌的首選方案[2]。驅動基因陰性NSCLC患者在首次一線化療治療時失敗率比較高，患者病情沒有得到有效控制，臨床治療也沒有獲得預期目標，為了延長患者生存期限，并提高疾病臨床治療總有效率，控制病情進展，采用安羅替尼聯合化療方案進行二線治療，可獲得比較理想的治療效果[3]。本次研究選取2019年10月至2020年12月在我院進行前期一線化療治療失敗的驅動基因陰性NSCLC患者30例作為研究對象，探索其在接受鹽酸安羅替尼單藥二線治療時的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年12月收治的非小細胞肺癌（NSCLC）患者30例，其中男性17例，女性13例，年齡36～76歲，平均年齡（60.00±2.56）歲，病理類型腺癌17例，鱗癌13例，分期均為Ⅳ期，遠處轉移10例，吸煙19例，一線治療均為化療。納入標準：①經病理學診斷均確診為晚期NSCLC。②既往接受一線標準化療失敗且為驅動基因陰性。③ECOG PS評分0～2分且預計生存期在3個月以上。④主要器官功能可維持進行本次研究治療方案。⑤非妊娠期或哺乳期。⑥知情并同意。排除標準：①有鹽酸安羅替尼使用史。②合并有小細胞癌。③伴有咯血情況。④伴有其他部位的惡性腫瘤。⑤入組前4周內曾接受全身抗腫瘤治療，如免疫療法、信號轉導抑制劑以及細胞毒療法等。⑥入組前4周曾接受放療治療。⑦影像學觀察腫瘤已侵犯重要血管。⑧存在任何重度和（或）未能控制的疾病的患者，如高血壓、心臟病、糖尿病以及嚴重感染等。⑨正在接受其他研究。⑩伴有腦轉移情況。?存在出血風險。?伴有精神障礙。?其他影響本次研究的相關疾病。本次研究已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 患者在一線治療失敗后接受鹽酸安羅替尼二線治療，每日清晨空腹口服鹽酸安羅替尼膠囊（國藥準字：H20180004，正大天晴藥業集團股份有限公司，批號：20180923，規格：12 mg/粒，10mg/粒），1次/日，1粒/次。連續口服2周，停藥 1周，每3周為1個治療周期，觀察患者疾病控制情況，評估為完全緩解、部分緩解或病情穩定的患者可繼續接受下1個周期治療，對于出現嚴重不良反應或治療期間出現疾病進展的患者終止該治療方案。

1.3 觀察指標

1.3.1 在治療2個療程后對患者治療改善情況進行評估，采用實體瘤療效評價標準[3]進行療效評估，腫瘤病灶完全消失，并且可維持4周以上為完全緩解（CR）；腫瘤病灶最大徑之和減少30%及以上，且維持時間4周以上為部分緩解（PR）；腫瘤病灶最大徑之和減少不足30%，或者其增加在20%以內，且維持時間4周為疾病穩定（SD）；腫瘤病灶最大徑之和增加在20%及以上或出現新病灶為疾病進展（PD）。總有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.3.2 采用世界衛生組織（WHO）抗癌藥急性及亞急性毒性反應分級標準[4]對所有患者用藥后不良反應發生情況進行分析，血小板減少、食欲下降、乏力、中性粒細胞減少、蛋白尿、高血壓、肝功能異常等。

1.3.3 定期對患者進行隨訪，選擇門診隨訪或電話隨訪，對患者1年內生存情況進行統計，計算無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。PFS為患者開始接受治療至疾病進展或死亡時間，對于末次隨訪時患者仍未出現疾病進展或死亡情況時，PFS即為末次隨訪時間。OS為患者接受治療至死亡時間，未出現死亡情況患者OS為截止至末次隨訪時間。

1.3.4 計算功能狀態評分（KPS），滿分100分，＞80分生活自理，50～70分生活半自理，＜50分生活需要別人幫助。

1.3.5 計算生存質量測量量表（WHOQOL-BREF），包括心理狀態、社會關系、個人信仰等，滿分100分，分數越高生存質量越好。

1.4 統計學處理 使用SPSS25.0統計學軟件對研究中獲取數據資料進行統計分析，計量資料采用（±s）形式表示，進行t檢驗；計數資料采用[n（%）]形式表示，進行χ2檢驗，P＜0.05表示數據比較差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 患者接受鹽酸安羅替尼二線治療后，總有效率（ORR）患者20.00%，疾病控制率（DCR）患者86.67%。見表1。

表1 30例患者臨床療效[n（%）]

2.2 用藥后不良反應發生情況 患者用藥后僅5例出現中性粒細胞減少，2例乏力，1例食欲下降，未發生蛋白尿、高血壓、肝功能異常情況，在調整用藥劑量后緩解。見表2。

表2 用藥后30例患者不良反應發生情況[n（%）]

2.3 1年內生存情況 患者中位無進展生存期（PFS）3.61個月。其中腺癌為3.62個月，鱗癌為3.27個月，鱗癌與腺癌無進展生存期無差異（P＞0.05），4例患者至末次隨訪病情控制穩定，中位總生存期（OS）為6.03個月，FAS分析研究對象亞組PFS，其中腺癌為6.31個月，鱗癌為5.39個月，鱗癌與腺癌中位總生存期（OS）無差異（P＞0.05）。見表3。

表3 30例患者1年內生存情況（月，±s）

表3 30例患者1年內生存情況（月，±s）

2.4 功能狀態、生活質量 治療后30例患者KPS評分、WHOQOL-BREF得分均得到明顯提高，與治療前相比差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 30例患者功能狀態、生活質量（分，±s）

表4 30例患者功能狀態、生活質量（分，±s）

3 討論

肺癌是一種臨床發病率很高的呼吸系統惡性腫瘤，確診時往往已經發展為中晚期，失去了手術治療的機會，一般選擇化療治療，控制病情進展。有研究[4]表明，一線化療失敗后對患者使用鹽酸安羅替尼進行二線治療，可以獲得相對理想的疾病控制效果。鹽酸安羅替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以對腫瘤生長進行抑制，抗腫瘤血管生成。對患者用藥后，可以通過對血管生成生長因子、外源性互補抑制因子進行抑制，使得腫瘤血管生成被阻斷，腫瘤無法獲得營養補充而進入休眠狀態，或者誘導腫瘤細胞凋亡[5-7]。另外，使用鹽酸安羅替尼后可以獲得抗腫瘤效應疊加作用，使得患者對化療的敏感性增強，對化療耐藥性進行逆轉，提高整體的抗腫瘤療效[8-10]。

本次研究對一線治療失敗驅動基因陰性NSCLC患者進行鹽酸安羅替尼單藥二線治療，結果顯示，其中6例患者可達到部分緩解，占比20%，治療效果達DCR水平26例，占比86.67%，提示對于一線治療失敗患者進行鹽酸安羅替尼治療可有效提高疾病控制率，甚至可起到疾病緩解效果，這一結果也與以往研究結果一致。患者中位PFS3.61個月；其中腺癌3.62個月，鱗癌3.27個月，鱗癌與腺癌中位PFS無差異（P＞0.05），提示接受安羅替尼治療可延長患者無進展生存期，但是其延長效果并不會受病理性質影響，出現這一結果的原因也許是因為本次研究納入樣本量少，對于不同病理類型無進展生存期還需后續研究證實。4例患者至末次隨訪病情控制穩定，OS為6.03個月，腺癌為6.31個月，鱗癌為5.39個月，鱗癌與腺癌中位OS無差異（P＞0.05），證實接受安羅替尼進行二線治療可有效延長患者生存周期。患者KPS評分、WHOQOL-BREF得分均得到明顯提高，與治療前相比差異具有統計學意義（P＜0.05），提示鹽酸安羅替尼可有效增強機體對于治療藥物的耐受能力，提高患者生存質量。患者用藥后不良反應類型為：5例中性粒細胞減少，2例乏力，1例食欲下降，調整用藥劑量后緩解。提示鹽酸安羅替尼作為二線治療藥物具有較高的安全性，且所產生的不良反應均在可控制范圍內[11]。

綜上所述，鹽酸安羅替尼二線治療驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌具有療效高，不良反應可控制等特點，有效提高患者生存期，改善患者生活質量。