32例兒童噬血細胞綜合征臨床特點及預后分析

李艷 周 碧 郭 雷 盧立慧 常 穎 王文鵬 李 宣 高吉照

（徐州醫科大學附屬醫院兒科血液與腫瘤病區，江蘇 徐州 221002）

噬血細胞綜合征（HPS）又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH），是原發或繼發性免疫穩態失調引起的過度炎性反應綜合征，淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統異常激活、增殖并分泌大量炎性細胞因子，炎性反應可累及全身多系統、多臟器，臨床表現為持續發熱、全血細胞減少、肝脾腫大及骨髓、肝脾、淋巴組織發現嗜血現象為主要特征。該病病情進展迅速，病死率高[1-4]。由于HLH的診斷依賴基因或多項實驗室檢查，故早期明確診斷相對困難，本研究回顧性分析我科收治32例HLH患兒的臨床癥狀、體征及相關實驗室資料，探討影響疾病預后的危險因素，提高對兒童HLH的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集徐州醫科大學附屬醫院兒科血液與腫瘤病區2014年1月至2016年12月確診HLH的患兒相關臨床資料，排除未化療、轉院或失訪患兒9例，共計32例患兒納入研究組，分為生存組（22例）和死亡組（10例）。

1.2 方法 診治標準依據HLH-2004方案[5]，合并EBV、CMV等感染患兒同步使用更昔洛韋抗病毒，余對癥應用抗生素、血小板生成素、粒細胞刺激因子、免疫球蛋白及輸血支持。

1.3 統計學分析 使用SPSS 23.0統計軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布計量資料以 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布計量資料采用中位數（四分位間距）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以百分比或率表示，比較采用Fisher確切概率法；篩選出差異性指標，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較 32例HLH患兒中男14例、女18例，中位年齡2（1.02～9）歲，其中≤2歲患兒17例、3～4歲患兒5例、≥8歲 患兒10例。所有患兒病初均有持續發熱（100%），熱程中位數14 d（3 d～2個月），熱型不規則；淺表淋巴結腫大患兒20例（62.50%）；18例患兒肝腫大（56.25%）、19例患兒脾腫大（59.38%）、15例患兒肝脾均腫大（46.88%），腫大范圍自肋下至超過臍水平；漿膜腔積液患兒11例（34.38%），包括胸腔、腹腔、盆腔或心包積液；皮疹患兒5例（15.63%）；黃疸患兒21例（65.63%）；出現中樞神經系統病變（CNS）癥狀者4例（12.50%），表現為抽搐、激惹或嗜睡；合并呼吸系統癥狀患兒7例（21.88%）；消化道出血患兒3例（9.38%）；腹脹患兒6例（18.75%）；眼瞼或肢體水腫患兒 4例（12.50%）；其他癥狀包括關節疼痛及排尿異常等。死亡患兒10例（31.25%），7例死于誘導治療期（確診后8周內），死亡原因包括DIC（2例）、肝衰竭（1例）、呼吸衰竭（1例）、膿毒血癥（2例）和侵襲性真菌感染（1例）；存活22例。

2.2 實驗室檢查 血常規檢測，32例患兒HB（88.250± 19.926）g/L、中性粒細胞計數0.87（0.383～1.26）×109/L、PLT 67.5（31.75～121.25）×109/L。其中兩系降低患兒9例（28.13%）、三系均降低患兒10例（31.25%）、一系降低患兒11例（34.38%）、三系正常患兒2例（6.25%）。生化檢測，32例患兒天冬氨酸轉氨酶（AST）113（54～502）U/L，＞ 40 U/L 患兒28 例（87.5%）；丙氨酸轉氨酶（A LT）120（56.5～342）U/L，＞40 U/L患兒27例（84.4%）；谷氨酰轉肽酶（GGT）145.5（24.5～361.5）U/L，＞40 U/L患兒 22例（68.8%）；總蛋白（61.031±14.066）g/L，＜63 g/L患兒15例（46.9%）；白蛋白（32.775±8.576）g/L，＜35 g/L患兒17例（53.1%）；總膽紅素15.25（5.5～45.65）μmol/L，＞ 20 μ mol/L 患兒15 例（46.7%）；間接膽紅素4.95（2.525～9.85）μmol/L，＞19 μmol/L患兒3例（9.4%）；直接膽紅素4.7（0.65～36.225）μmol/L，＞5 μmol/L患兒16例（50%）；膽堿酯酶（4784.844±1880.645）U/L，＜ 4650 U/L患兒18例（56.3%）；乳酸脫氫酶（LDH）1346.5（681.5～4020.25），＞618 U/L患兒25例（78.1%）；三酰甘油（3.506±1.544）mmol/L，＞3 mmol/L患兒21例（65.6%）；鉀離子（3.773±0.584）mmol/L、鈉離子135.6（133.15～137.725）mmol/L、鈣離子（2.11±0.235）mmol/L、氯離子100.4（97.05～102.85）mmol/L、碳酸氫根離子（21.5±3.798）mmol/L。凝血功能檢測，32例患兒凝血酶原時間（PT）（16.436±4.791）s，＞14 s患兒17例（53.1%）；部分活化凝血酶原時間（APTT）（47.168±15.368）s，＞40 s 患兒19例（59.4%）；纖維蛋白原（FIB）1.03（0.703～ 2.146）g/L，＜1.5 g/L患兒20例（62.5%）。32例患兒CD3（74.599±16.111）%；CD4（31.233±11.649）%；CD8（36.293±18.178）%；CD4/CD8（1.308±1.005）%；NK 4（2～12）%，＜5.6%患兒21例（65.6%）。鐵蛋白（SF）4089（980.95～30978.75）ng/mL，＞500 ng/mL患兒31例（96.9%）。12例患兒（37.5%）初次骨髓細胞學涂片見到噬血細胞。19例患兒送檢可溶性白細胞介素-2受體（sCD25）及基因，sCD25均明顯超過正常范圍（100%），8例患兒發現相關基因突變，包括UNC13D突變1例、STXBP2突變2例、XIAP突變1例、ITK突變2例、MVK突變1例、KRAS和THPO突變1例；2例SLE合并HLH、1例幼年特發性關節炎合并HLH、1例種痘樣水皰病樣淋巴組織增生合并HLH，余22例HLH患兒檢出EBV 9例、EBV合并CMV 3例、真菌及肺炎支原體2例、結核桿菌及呼吸道合胞病毒1例。

2.3 差異性指標 存活組和死亡組各項指標比較，血小板、總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、K+、Ca2+、CD4/CD8和脾腫大有統計學差異（P＜0.05）。見表1。

表1 HLH存活組與死亡組各指標比較

2.4 預后相關危險因素 以HLH患兒是否死亡作為因變量，將篩選出的差異性指標即血小板、總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、K+、Ca2+、CD4/CD8和脾腫大為自變量進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，白蛋白是影響HLH患兒預后的獨立危險因素（P=0.020；OR=0.836；95%CI：0.719～0.972）。

3 討論

HLH發病率低，約80萬分之一，兒童患病人數遠高于成人，尤其是6歲以下兒童，本組小于6歲患兒22例（68.8%），與報道相符。依據觸發因素不同，HLH分為“原發性”和“繼發性”兩大類[1]。原發性HLH為常染色體或性染色體隱形遺傳，本組19例送檢基因患兒中，6例符合原發性HLH，其中UNC13D突變1例和STXBP2突變2例分別對應原發家族性（FHL）-3和FHL-5型，XIAP突變1例和ITK突變兩例對應原發EBV驅動HLH，6例患兒均拒絕骨髓移植，兩例ITK突變患兒1例結療，另一例后期發展成顱內淋巴瘤，手術切除腫瘤后予淋巴瘤方案化療目前隨訪處于無病生存期UNC13D突變患兒結療；余3例均死亡，原發性HLH患兒預后相對較差，骨髓移植治療是唯一可能治愈方法[6-7]。繼發性HLH為感染、腫瘤、風濕性疾病等多種病因啟動免疫系統的活化機制而引起的一種反應性疾病，通常無家族病史或已知的遺傳基因缺陷，對于未檢測出目前已知的致病基因，但原發病因不明的患者仍歸類于SHLH，本研究中，除外2例SLE合并HLH、1例幼年特發性關節炎合并HLH、1例種痘樣水皰病樣淋巴組織增生合并HLH和6例原發性HLH，余患兒檢測出EBV感染9例（9/22），EBV是SHLH最常見病因[8]，發病機制尚不明確，可能由于EBV感染導致信號淋巴細胞激活因子相關蛋白功能障礙，T淋巴細胞過度活化，Th1細胞因子分泌水平增加，引發細胞因子風暴并導致HLH發生[9]。EBV在我國人群的感染率超過95%[10]，兒童免疫力低，普遍易感，并導致傳染性單核細胞增多癥、肺炎、心肌炎、淋巴瘤等多種疾病，應重視EBV的預防和治療。

HLH兒童臨床表現無特異性，本組患兒以發熱、肝脾大、黃疸多見，漿膜腔積液、皮疹、中樞神經系統（CNS）異常、皮膚出血點和水腫等也時有發生，對于發熱且伴肝、脾腫大的患兒需警惕HLH，尤其對于合并抽搐、激惹等神經系統癥狀患兒，需警惕嗜血細胞綜合征合并中樞神經系統受累。本組4例患兒合并CNS受損，2例疾病進展后出現嗜睡、昏迷并很快死亡；另外2例病初即有數次抽搐，前期甲潑尼龍、丙種免疫球蛋白應用，及時確診后予化療+鞘注治療，目前預后良好，我們認為早期的抗炎及封閉抗體治療一定程度上阻止了疾病的進展。文獻報道，對于合并中樞神經系統病變的家族性嗜血細胞綜合征，進行造血干細胞移植是可以降低家族性嗜血細胞綜合征合并中樞神經系統病變的病死率，并被臨床證實為良好的耐受性和有效性[11]。

HLH-2004診斷指南中，血清鐵蛋白（SF）水平≥500 ng/mL 是HLH診斷標準之一。本研究中，鐵蛋白均明顯增高，波動在（980.95～30978.75）ng/mL。Zhao等[12]分析39例嗜血細胞綜合征患兒臨床資料時，當血清鐵蛋白的臨界值為934 ng/mL 時診斷嗜血細胞綜合征的靈敏度為87.2%，特異度為88.4%。本研究中，19例送檢sCD25患兒均示異常升高，sCD25可與活化細胞表面的IL-2R競爭結合IL-2并降低其活性，起免疫抑制作用，是淋巴細胞活化的標志之一，其表達與體內炎癥的嚴重程度成正相關[13]。另外，骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結找到噬血細胞是HLH診斷指標之一，本組患兒病初骨髓發現噬血現象僅12例（37.5%），3例患兒復查骨髓，2例發現噬血現象，說明找到噬血細胞并非HLH診斷成立的必要條件，而對于高度懷疑HLH患兒，當證據不足時可重復骨髓穿刺。本研究顯示血清白蛋白是影響HLH患兒預后的獨立危險因素，與報道一致，HLH患者低生存率與低血清白蛋白水平相關[14-15]，白蛋白降低的機制可能包括肝功能受損后白蛋白合成減少、大量炎性因子或炎性反應抑制白蛋白產生、疾病對患兒自身營養物質的消耗等。

HLH進展快、病死率高，早期診斷并阻止炎性反應進展對疾病的預后至關重要[16]。臨床上對于發熱時間長、兩系或以上血細胞減少、肝脾大和肝功能異常的患兒，應警惕HLH，盡早完善凝血功能、SF等相關檢查；對確診HLH患兒需篩查基因，繼發性HLH患兒化療同時應積極治療原發病，而原發性HLH、化療應答差、或復發患兒建議骨髓移植治療。