社區人群中尿酸對腎功能的獨立預測作用研究

曹瑞華，朱 兵，王 亮，王 浩，肖文凱，秦愛梅，葉 平

解放軍總醫院第二醫學中心 心血管內科，國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 100853

慢性腎疾病(chronic kidney disease，CKD)是全球性主要公共衛生問題，在普通人群中發病率約為13.4%，與心血管疾病發病率和死亡率密切相關[1-2]。腎功能不全在老年人中更為普遍，70 歲以上老年人慢性腎功能不全可達10%～15%[3-4]。糖尿病、高血壓和肥胖等危險因素的患病率在發展中國家迅速增加，未來將加重慢性腎疾病的負擔。篩選和管理可以改變的危險因素，對于慢性腎疾病的防治至關重要。尿酸是人體嘌呤代謝的最終產物，主要由腎排出。高尿酸血癥與年齡、高血壓、慢性腎疾病及心血管疾病有關[5]。然而，高尿酸血癥與慢性腎疾病之間的因果關系仍存在爭議。在CKD 患者中，血尿酸水平升高與腎小球濾過率降低有關。降低尿酸的藥物對腎的保護作用僅有少數單中心研究，目前仍缺乏降尿酸治療能降低腎或心血管事件的有力證據[6-7]。本研究報告了一個基于北京市石景山區蘋果園社區居民的前瞻性隊列研究結果，探討在腎功能正常的社區居民中，尿酸與腎功能惡化風險之間的關系。

對象與方法

1 研究對象 選擇2007 年9 月-2009 年1 月1 631 名無明顯心血管疾病的北京蘋果園社區居民。納入標準：固定居住蘋果園社區的居民；年齡 ≥ 45 歲。排除標準：既往診斷為心肌梗死、腦卒中、嚴重系統性疾病、臥床、精神疾患、腫瘤病史等。排除了基線檢測時已明確診斷CKD[8]的受試者30 名。基線時平均年齡(58.6 ± 11.3)歲，女性753 例，男性641 例。本研究獲得解放軍總醫院倫理委員會批準，所有受試者簽署知情同意書。

2 方法 1)一般情況調查：提供標準化問卷獲取相關信息，包括人口學信息、生活方式、現病史、家族史及服藥情況等。2)分組標準：根據基線尿酸水平三分位數將受試者分為 ≤ 254.5 μmol/L組(A 組，465 例)、254.6～318.0 μmol/L 組(B 組，465 例)、≥ 318.1 μmol/L 組(C 組，464 例)。3)終點事件定義：受試者每2 年隨訪1 次。末次開始隨訪時間為2013 年9 月30 日，隨訪復測基線資料，并進行電話隨訪和社區診室隨訪。估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)采用慢性腎病流行病學合作研究公式(CKD-EPI)[9]，計算基線及隨訪時eGFR 水平。主要終點事件包括eGFR 快速下降和新發CKD。eGFR 快速下降定義為隨訪時每年下降超過3 mL/(min·1.73 m2)；新發CKD 定義為隨訪時eGFR 下降 ≥ 20%且eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)[3]。4) 人體指標測量：由經過統一培訓的醫護工作者完成。受檢者清晨空腹，測量身高、體質量，計算體質量指數(body mass index，BMI)。坐位休息5 min 后，采用袖帶水銀柱式血壓計測量右上臂坐位血壓，每間隔2 min 復測1 次，測量3 次取血壓平均值。5)血生化指標檢測：受試者在禁食至少12 h 后抽取晨空腹靜脈血10 mL，并口服75 g 葡萄糖行葡萄糖耐量試驗，有明確糖尿病史的受試者行饅頭餐試驗，2 h 后再抽取靜脈血5 mL。分離血清，使用全自動生化儀測定總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDLC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、尿酸、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h 血糖(postprandial blood glucose，PBG)、血肌酐、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)等。

3 統計分析采用SPSS17.0 軟件進行統計分析。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析(正態資料) 或Kruskal-Wallis 秩和檢驗(偏態資料)。計數資料以例數及百分率表示，多組間比較采用χ2檢驗。此外，采用多元線性相關分析評估隨訪前后eGFR 變化值與傳統危險因素的關系；采用logistic 回歸分析評估尿酸與eGFR 快速下降的關系(模型1 未校正其他因素，模型2 校正了年齡、性別、傳統心血管危險因素、基線eGFR水平，模型3 在模型2 的基礎上校正了HCY)。采用Cox 比例風險回歸分析探討基線尿酸與新發CKD 的關聯關系。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1 基線與隨訪時臨床資料的比較 1)基線資料比較：在1 394 例受試者中，基線平均年齡為(58.6 ±11.3)歲，女性占54.0%，基線尿酸水平為(292.28 ±75.72)μmol/L。C 組與其他兩組比較，BMI、TG、HCY、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、吸煙比例偏高，女性比例、HDL-C 和eGFR 偏低(P＜0.05)，見表1。2) 隨訪資料分析：末次隨訪時間自2013 年9 月30 日開始，平均隨訪4.8 ± 0.9 年。隨訪期間，有52 名受試者死亡，155 名受試者失訪，共納入1 394 名資料完整的受試者(隨訪率85.5%)。隨訪結束時，平均eGFR 水平由基線時(94.42 ± 14.25) mL/(min·1.73 m2)下降至(86.00 ±15.57) mL/(min·1.73 m2)，eGFR 較基 線時下降了8.9%，相當于每年下降1.75 mL/(min·1.73 m2)，83 名受試者診斷為新發CKD。eGFR 快速下降發生率和新發CKD 發生率分別為21.7% 和6.0%，其中≤254.5 μmol/L 組分別為16.2% 和2.8%，254.6～318.0 μmol/L 組分別為23.0% 和3.4%，≥318.1 μmol/L 組分別為25.8%和11.6%。

表1 三組間基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics among the three groups

2 腎功能變化的影響因素分析 采用多元線性回歸分析，以隨訪前后eGFR 的變化值為因變量，分析腎功能變化的獨立影響因素。結果顯示，在校正了年齡、性別、傳統心血管危險因素等指標后，年齡、尿酸、HCY、BMI 與eGFR 的下降有顯著的關聯關系(P＜0.05，P＜0.01)。見表2。

表2 eGFR 變化值與不同參數的多元線性回歸分析Tab.2 Multivariate linear analysis between the change in eGFR and various baseline parameters

3 尿酸對腎功能快速下降的影響關系分析 進一步以隨訪前后eGFR 的快速下降與否為因變量(1=快速下降，0=否)，以基線尿酸水平分組為自變量[0=≤ 254.5 μmol/L(A組)，1=254.6～318.0 μmol/L(B 組)，2=≥ 318.1 μmol/L(C 組)]，進行多因素logistic 回歸。結果顯示，在校正了基線參數后，尿酸與eGFR 的快速下降有顯著關聯。與A 組相比，在校正了年齡、性別、BMI、血壓、血脂及其他傳統危險因素后，B 組和C 組eGFR 快速下降風險明顯升高(OR=1.558，95%CI：1.066～2.277，P=0.022；OR=1.699，95%CI：1.167～2.473，P=0.006)。見表3。

表3 基線尿酸分組與腎功能快速下降的關系Tab.3 Association between baseline uric acid and rapid renal function decline

4 尿酸與新發CKD 的關系 繼續進行Cox 回歸分析，明確基線尿酸與新發CKD 的關聯關系。應變量為新發CKD(1=新發，0=否)。自變量為基線尿酸水平等。結果顯示，在校正了基線參數后，尿酸與新發CKD 呈顯著正相關。與A 組相比，在校正了年齡、性別、BMI、血壓、血脂及其他傳統危險因素后，C 組新發CKD 風險明顯升高(HR=2.526，95%CI：1.366～4.671，P=0.003)，而B組未見統計學差異(HR=0.993，95%CI：0.473～2.088，P=0.986)。見表4。

表4 尿酸與新發慢性腎病關系的多因素Cox 回歸分析Tab.4 Multivariate Cox regression analysis for association between uric acid and new occurrence of chronic kidney disease

討論

本研究的主要目的是探索尿酸水平對eGFR＞60 mL/(min·1.73 m2)的社區無癥狀人群的腎功能快速下降及新發CKD 風險的預測作用。在這項前瞻性隊列研究中，尿酸水平與腎功能下降及新發CKD 有明顯的關聯關系。在校正了傳統心血管危險因素后，預測作用依然存在。尿酸水平是無癥狀社區人群中預測腎病進展的有效指標。

慢性腎疾病由于較高的患病率和相關的心血管疾病死亡率，已成為全球的健康負擔[10]。高血壓、糖尿病和蛋白尿是公認的進行性腎功能下降的危險因素，而尿酸與腎功能下降的關系尚未完全闡明[11]。高尿酸水平可以誘導氧化應激和內皮功能障礙，導致全身性和腎小球性高血壓，以及腎血流下降。高尿酸血癥在有腎疾病的人群中影響更大，加速腎小球性高血壓及血管病變，導致蛋白尿和腎功能衰竭。血清尿酸水平隨著eGFR 的下降而升高，大約一半的患者在開始透析時合并高尿酸血癥[12]。尿酸的主要作用不僅是導致CKD，還可引起急性腎損傷、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝和高血壓。尿酸與糖尿病腎病存在有趣的關系，在糖尿病患者中，血尿酸通常較低，與糖尿增加尿酸的排泄有關，血糖控制不佳的患者往往尿酸水平偏低，尿酸水平的升高與腎功能改善有關，而在1 型糖尿病患者中，血尿酸即使在正常范圍內，也是糖尿病腎病強預測因子[13]。

尿酸與CKD 進展的關系仍存在爭議，只有少數流行病學研究明確將尿酸作為CKD 患者疾病進展的危險因素。在227 例輕中度腎病患者中，尿酸與血肌酐翻倍和腎替代治療無關[14]。一項隨機對照試驗顯示，重度腎病患者中尿酸與CKD 進展無相關性[15]。另一項前瞻性隊列研究顯示，尿酸水平升高與腎功能惡化獨立相關，CKD3a 期或更早的個體發生腎衰竭的風險更高[12]。在一般人群中血清尿酸水平升高是發生腎病的中度獨立危險因素，但其因果關系并不明確，且缺乏長期的隨訪結果[16-17]。

尿酸可能通過幾種機制引起CKD：1)尿酸對腎的直接毒性；2)尿酸升高可能加重腎疾病的其他危險因素，特別是高血壓；3)尿酸可能是其他危險因素嚴重程度的標志物，包括糖尿病和代謝綜合征相關的疾病。在動物研究中，輕度高尿酸血癥可引起直接腎毒性，表現為腎血管收縮和全身性高血壓，以及腎內尿酸結晶沉積不能解釋的腎小管間質損傷。尿酸可能通過抑制內皮一氧化氮生物利用度，激活腎素-血管緊張素系統，或直接作用于內皮細胞和血管平滑肌細胞[18-19]。

我們的研究還發現年齡、體質量指數、同型半胱氨酸與腎功能下降有關。老年人是腎功能惡化的一個明確的危險因素。與心血管疾病風險一樣，按照年齡不同，尿酸與腎功能不全風險之間的關聯可能不同。老年人群腎功能損害可能加重，導致腎小球進行性丟失和腎血流量下降，尤其是尿酸升高的患者[20]。除了傳統的危險因素外，其他因素也可能很重要。BMI 升高也是腎功能下降的危險因素，腎功能正常的患者BMI 與CKD 發病風險增加顯著相關[21]。同型半胱氨酸可能直接作用于腎小球細胞引起腎小球功能障礙，導致腎功能衰竭。越來越多的證據表明血清同型半胱氨酸水平是加速腎功能下降的一個重要危險因素[22]。對弗雷明翰研究的事后分析表明，將同型半胱氨酸加入到其他幾個協變量的模型中顯著提高了該模型預測CKD 的能力[23]。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究人群來自中國漢族社區居民，在基線檢查時平均年齡58.6 歲，且樣本量相對較小。第二，尿白蛋白排泄率是腎損傷的重要標志，在隨訪期間未測量該指標。第三，cystatin C 是一種可能更準確評估腎功能的指標，優于血清肌酐，我們未能檢測該指標，不排除肌少癥患者影響腎功能的評估，尤其是老年人。第四，降低尿酸藥物對腎功能的改善作用未能評估，仍需進行更大樣本及更長時間的干預隨訪研究。

綜上，本研究是社區人群的前瞻性隊列研究，通過隨訪觀察發現，尿酸水平與腎功能下降及新發CKD 有明顯的相關性。在校正了傳統心血管危險因素后，預測作用依然存在。尿酸水平可能是預測一般人群腎病進展的重要生物標志物。需要進一步深入研究和闡明尿酸與慢性腎疾病的因果關系，以期更好地防治高尿酸血癥和慢性腎疾病。