以西達本胺聯合地西他濱為主的誘導化療方案治療伴感染兒童急性髓系白血病3 例并文獻復習

梁 妍，柴麗娜，王國旗，王林莉，馮 晨

解放軍總醫院第一醫學中心 兒科，北京 100853

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)占兒童期白血病的20%。隨著近年來治療手段的發展，AML 的總體生存率達到60%～70%，較前得到很大提升[1]。其治療多依賴于異基因造血干細胞移植(hematopoietic cell transplantation，HCT)，部分患兒也可從非清髓的化療中獲益。AML 的化療方案通常先給予強化誘導治療，待骨髓緩解后采用高劑量化療或HCT 進行鞏固治療。AML 高復發率、多重耐藥等問題亟待解決。數據顯示，超過50% 達完全緩解(complete remission，CR)的AML 患兒最終復發，且傳統化療方案的不良反應程度較重，其用藥后中性粒細胞缺乏率為29%～45%，中性粒細胞減少的中位持續時間為27 d，因此常造成嚴重感染，甚至死亡[2-4]。研究表 明DNA 甲基轉移酶(DNA methyl-transferase，DNMT)抑制劑地西他濱可增加白血病細胞及實體腫瘤細胞的化療敏感性，誘導腫瘤細胞的凋亡[5-6]。隨著表觀遺傳學研究的進展，表觀遺傳調控藥物組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor，HDACi) 西達本胺近年來成為研究熱點。西達本胺是我國自主研發的選擇性HDACi，可調控腫瘤細胞中周期蛋白的表達，并抑制DNA 損傷修復活性，進而抑制腫瘤細胞周期及分化，誘導腫瘤細胞凋亡，且不良反應程度相對較輕，對骨髓的抑制相對較輕[7]。西達本胺可抑制腫瘤細胞上皮間充質表型轉化并調節腫瘤干細胞活性，促進腫瘤細胞分化，增強其他化療藥物對白血病細胞的化療敏感性和細胞毒性作用[8]。現國內外有少量文獻報道應用CDCAG 方案(西達本胺、地西他濱、阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒細胞刺激因子)治療成人AML 收獲了較好的療效，且并發癥發生率較低，但目前尚無該方案在兒童中大規模應用的報道。本研究總結3 例2020 年10 月-2021 年3 月就診于我中心的AML 兒童病例，并回顧既往文獻，分析總結改良版CDCG 方案(西達本胺、地西他濱、阿糖胞苷及聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子PEG-rhG-CSF)對伴感染兒童AML 的誘導緩解效果。

病例資料

病例1：女，10 歲，2020 年10 月中旬以頸部淋巴結腫大起病，無發熱，伴觸痛，于2020 年10 月23 日入住解放軍總醫院第一醫學中心兒科，骨髓細胞學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學

(morphology、immunology、cytogenetic、molecular biology，MICM)結果提示AML，全身淺表淋巴結腫大，顱腦MRI 提示諸骨信號增強，考慮紅骨髓化明顯(表1)。化療前患兒無感染，第1 療程給予患兒DAE 方案化療：鹽酸柔紅霉素40 mg/m2，d2、d4、d6；阿糖胞苷100 mg/m2，d1～d7；依托泊苷100 mg/m2，d2～d6。第11 天患兒出現肺部感染，且骨髓抑制嚴重，抑制期較長，為減輕患兒用藥不良反應，避免感染加重，第2 療程給予患兒改良CDCG 方案(患兒體質量52 kg，體表面積1.44 m2)：西達本胺30 mg/次，每周2 次，d1～d14；地西他濱20 mg/m2，d1～d5；阿糖胞苷100 mg/m2，d1～d5 ；PEG-rhG-CSF 0.1 mg/kg，d1。第3 療程繼續給予患兒CDCG 方案化療，劑量同第2 療程。第1 療程DAE 方案化療第21 天評估骨髓緩解程度為部分緩解(partial remission，PR)；第28 天評估骨髓緩解程度為CR。第2 療程CDCG 方案化療第21 天評估骨髓緩解程度為細胞學完全緩解，分子生物學未緩解(CRi)。第3 療程第28 天評估骨髓緩解程度為CR(表2、圖1、圖2)。第1 療程DAE 方案化療第3 天出現Ⅳ度骨髓抑制，胃腸道反應Ⅲ度，第4 天出現凝血功能異常，第11 天出現發熱，查肺部CT 提示雙下肺炎癥，予氟氧頭孢、替考拉寧聯合伏立康唑抗感染治療4 d后體溫降至正常，1 d 后再度出現發熱，將抗生素更換為利奈唑胺、亞胺培南聯合卡泊芬凈治療6 d后體溫正常。患兒Ⅳ度骨髓抑制期長達23 d。第2 療程CDCG 方案化療前復查肺部CT，提示雙肺下葉感染性病變較前吸收，化療同時繼續予伏立康唑抗感染治療，Ⅲ度骨髓抑制期持續9 d，胃腸道反應0 度。第3 療程Ⅲ度骨髓抑制期持續3 d，復查肺部CT 提示感染灶消失，于2021 年1 月10 日出院(表3)。

病例2：女，12 歲，2020 年10 月中旬以反復發熱伴咳嗽起病，于2020 年10 月21 日入住解放軍總醫院第一醫學中心兒科，MICM 結果提示AML，入院時患兒肺CT 提示右肺上葉感染性病變(表1)。應用頭孢哌酮、替考拉寧聯合伏立康唑抗感染的同時，給予患兒DAE 方案化療，患兒第17 天出現腹部感染。因患兒第1 療程化療前存在肺部感染，化療后繼發腹部感染，故第2 療程給予患兒CDCG 方案(患兒體質量33 kg，體表面積1.12 m2)：西達本胺20 mg/次，每周2 次，d1～d14；地西他濱20 mg/m2，d1～d5；阿糖胞苷100 mg/m2，d1～d5；PEG-rhG-CSF 0.1 mg/kg，d1。同時予頭孢克洛聯合伏立康唑抗感染。第1 療程DAE 方案化療第21 天評估骨髓緩解程度為未緩解(non-remission，NR)；第28 天評估骨髓緩解程度為CRi。第2 療程CDCG 方案化療第28 天評估骨髓緩解程度為CR(表2、圖1、圖2)。第1 療程DAE 方案化療過程中因原發病，第1 天出現Ⅳ度骨髓抑制，持續24 d，第5 天患兒體溫再次升高，復查肺部CT 較前加重，第17 天患兒訴腹痛，右下腹壓痛、反跳痛明顯，可觸及包塊，查腹部超聲提示腸套疊待除外，腹部CT 提示炎癥？腸梗阻？予利奈唑胺、亞胺培南聯合伏立康唑抗感染治療18 d 后右下腹包塊消失。復查肺部CT 提示雙肺炎癥部分較前吸收，部分新發，腹部超聲未見明顯異常。第2 療程CDCG 方案化療過程中第10 天出現發熱，骨髓抑制Ⅳ度，第16 天復查腹部超聲提示右下腹炎性病灶可能性大，予調整抗生素為利奈唑胺、亞胺培南聯合卡泊芬凈，抗感染治療9 d 后體溫降至正常。復查腹部超聲提示右下腹不均質回聲包塊較前縮小。肺CT 提示右肺上葉炎癥范圍較前吸收，于2021 年1 月8 日出院(表3)。

表1 3 例AML 患兒基本信息Tab.1 Characteristics of 3 cases with AML

表2 3 例AML 患兒化療后轉歸(%)Tab.2 Outcome of 3 cases with AML (%)

表3 3 例AML 患兒的治療情況及相關不良反應Tab.3 Treatment and adverse effect of 3 cases with AML

圖1 3 例AML 患兒骨髓惡性細胞數(%)隨時間變化圖Fig.1 Changes of proportion of bone marrow blasts (%) over time

圖2 3 例 AML 患兒骨髓微小殘留數(%)隨時間變化圖Fig.2 Changes of minimal residual number (%) in bone marrow over time

病例3：女，12 歲，2021 年1 月下旬以鼻竇炎、左側乳突炎起病，于2021 年2 月18 日入住解放軍總醫院第一醫學中心兒科，MICM 結果提示AML，伴中樞神經系統白血病(腦脊液免疫分型提示10.35%為惡性幼稚髓系細胞)(表1)。入院時患兒影像學檢查提示鼻竇炎、左側乳突炎，血常規提示白細胞計數增高、中度貧血、重度血小板減低，患兒持續發熱伴雙側上頜竇壓痛，左側為著。考慮患兒存在嚴重骨髓抑制及感染，應用氟氧頭孢、替考拉寧聯合伏立康唑抗感染的同時，給予患兒改良CDCG 方案化療(患兒體質量45.2 kg，體表面積1.4 m2)同病例1。第1 療程CDCG 方案化療第21 天評估骨髓緩解程度為CRi，復查腦脊液未見惡性幼稚細胞。第28 天評估骨髓緩解程度為CRi。腦脊液未見惡性幼稚細胞(表2、圖1、圖2)。第1 療程CDCG 方案化療第3 天出現Ⅳ度骨髓抑制(血小板計數18×109/L)，第11 天出現中性粒細胞缺乏，抗生素調整為利奈唑胺、亞胺培南聯合伏立康唑治療，Ⅳ度骨髓抑制期持續21 d，患兒骨髓狀態恢復后體溫隨即恢復正常，雙側上頜竇無壓痛。復查顱腦MRI 提示右額竇化膿性感染，范圍較前縮小，于2021 年3 月22 日出院(表3)。

討論

以“地西他濱”“西達本胺”“CAG”“急性髓系白血病”為關鍵詞檢索萬方和CNKI 數據庫(建庫至2021 年4 月)，檢索到1 篇中文文獻[9]；以“Chidamide”“Decitabine”“CAG”“AML”為關鍵詞檢索Pubmed 數據庫(建庫至2021 年4 月)，檢索到1 篇英文文獻[10]。整合并篩選所檢索到文獻中的病例資料。所查文獻共2 篇，其中接受CDCAG 方案化療的病例共108 例，18 歲以下兒童共5 例(4.6%)。所有患者接受1～2 個療程CDCAG 方案化療后評估治療效果(表3)，其中近半數的病例可獲得CR/CRi。兒童病例中，獲得CRi 的病例3 例(60%)，無病存活病例3 例(60%)，可見兒童病例應用CDCAG 后也可獲得較好預后(表4)。

表4 既往文獻中CDCAG 治療1～ 2 周期后效果評估Tab.4 Effect evaluation of previously reported cases after 1-2 cycles of CDCAG treatment

急性髓系白血病預后較差，臨床上常規的治療方案多為化療聯合造血干細胞移植，其選擇的化療方案多含有細胞毒性藥物，如DA 方案(柔紅霉素聯合阿糖胞苷)、DAE 方案(柔紅霉素、阿糖胞苷聯合依托泊苷) 等，治療效果并不理想，CR 率不足15%，1 年OS 率不足10%[11-12]，且不良反應較多，常造成嚴重的骨髓抑制，增加患兒感染風險。近年來，隨著表觀遺傳學的興起，地西他濱和西達本胺等藥物紛紛研制上市。地西他濱是一種胞嘧啶核苷類似物，其代謝物能夠在S 期與DNA 結合，抑制DNA 甲基轉移酶，從而干擾DNA 的合成，抑制細胞增殖，誘導腫瘤向正常細胞分化，并可促進細胞凋亡[13-14]。西達本胺屬于組蛋白去乙酰化物酶抑制劑(histone deacetylase inhibitors，HDACi)，其通過靶向抑制相關HDAC 亞型來阻斷HDAC 的去乙酰化作用，而后作用于RAS-RAF-MAPK、JAK2/STAT3 等信號通路，進而抑制腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡[15]。西達本胺還可通過增加Caspase-8 的表達來提高細胞對化療藥物的敏感性，或通過誘導、增強自然殺傷細胞和抗原特異性細胞毒T 細胞介導的腫瘤殺傷作用來調節機體的細胞免疫[16-17]。研究發現地西他濱及西達本胺與細胞毒性藥物(如阿糖胞苷等) 聯合應用于AML 患者，可有效減少患者的腫瘤負荷[18-19]。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子 (pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhGCSF)是一種長效粒細胞刺激因子，PEG-rhGCSF 在腫瘤患者血漿中的半衰期較長，可達47 h，單次給藥后即可升高中性粒細胞絕對值，且維持時間較多次應用rhG-CSF 更長，升高白細胞作用平穩[20]，其作用機制為通過動員腫瘤細胞進入增殖期，從而增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用[21]。PEG-rhG-CSF 在中性粒細胞缺乏伴發熱發生率、Ⅲ/Ⅳ度粒細胞缺乏發生率、Ⅳ度粒細胞缺乏持續時間、感染發生情況及住院時間方面與rhGCSF 相比，差異均無統計學意義[22]。鑒于PEGrhG-CSF 每個化療周期一般只需用藥1 次，可減少患者痛苦，提高患者依從性，因此更適用于兒童患者。

本研究報道了3 例AML 患兒，均伴有不同程度的感染，2 例患兒入院時已有感染，另1 例患兒在應用DAE 方案后出現感染，且2 例應用DAE 方案的患兒骨髓抑制期較長，出現了嚴重的中性粒細胞缺乏伴發熱。鑒于患兒出現了感染且有嚴重的骨髓抑制等不良反應，第2 療程調整治療方案為地西他濱、西達本胺、阿糖胞苷，并在用藥第1 天給予患兒長效粒細胞刺激因子升白治療，用藥后患兒骨髓抑制程度、時間以及胃腸道不良反應均較應用DAE 方案時減輕，2 例患兒肺部感染均已治愈。另1 例患兒第1 療程即給予CDCG 方案，在應用抗感染藥物的同時，感染得到了有效的控制。本研究所報道的3 例病例均為新發病例，應用CDCG 方案后的CR/CRi 率達到了100%。且患兒應用CDCG 方案時的粒細胞缺乏時間、發熱時長及輸血量均明顯小于DAE 方案(表5)。

表5 既往文獻中5 例兒童采用CDCAG 方案化療的預后及轉歸Tab.5 Prognosis and outcome of previously reported 5 children treated with CDCAG regimen

綜合國內外文獻，應用CDCAG 方案治療AML 的患兒病例僅5 例，因應用該方案的病例均為復發或耐藥AML，故接受該方案治療的患兒及成人病例約半數獲得了CR/CRi。該方案的嚴重不良事件為肺炎、腦出血及膿毒癥，3/4 級不良反應中發生率較高的仍為感染和胃腸道反應，其次為電解質紊亂及中性粒細胞缺乏伴發熱。柴麗娜等[21]既往報道過1 例應用地西他濱+改良CAG 方案(阿柔比星+阿糖胞苷+聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子)的兒童病例，患兒入院時無感染，應用該方案后出現Ⅳ度骨髓抑制的持續時間為20 d，無感染、出血，無胃腸道、心臟、肝臟、腎臟等臟器損害，骨髓達到CR。阿柔比星不良反應為骨髓抑制，本報道中3 例病例應用CDCG 方案前均合并嚴重感染，故調整既往用藥方案，將阿柔比星替換為西達本胺，3 例患兒感染均得到有效控制，評估骨髓狀態均為CR/CRi，因未應用阿霉素類細胞毒性藥物，其胃腸道不良事件發生率為0。

鑒于該研究報道的3 例病例，應用以西達本胺聯合地西他濱為主的誘導化療方案(CDCG 方案)治療伴感染兒童AML 后均達到形態學CR，不良事件主要為骨髓抑制或感染，無其他不良事件，考慮該方案或許可成為伴感染兒童AML 治療方案的一種選擇，但仍需多中心大樣本的研究。