注射用心肌肽對(duì)PCI 治療的ST 段抬高型心肌梗死患者心功能的影響

鄒宇婷，姜瀟思，孫志軍，毛琳霜，陳韻岱，錢 賡

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心 心血管病醫(yī)學(xué)部，北京 100853；3 南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071

目前，中國ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI) 發(fā)病率和死亡率仍很高[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI) 治療是目前STEMI 的最有效治療策略。心力衰竭(heart failure，HF)是STEMI 的常見并發(fā)癥[2]。PCI 術(shù)后出現(xiàn)HF 與冠心病患者的短期和長期死亡率密切相關(guān)[3-4]。因此改善PCI 術(shù)后STEMI 患者的心功能尤為重要。心肌肽是一種具有生物活性的小分子多肽。已有研究表明，心肌肽對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有明顯的預(yù)防和治療作用，并能減少缺血再灌注后心肌酶的釋放和嚴(yán)重的心律失常[5-7]。然而，心肌肽是否能夠改善STEMI 患者術(shù)后心臟功能的研究尚缺乏依據(jù)。鑒于此，本研究的主要目的是評(píng)估心肌肽對(duì)PCI 治療的STEMI 患者左心室功能的影響。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 連續(xù)募集2014 年7 月-2017 年6月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科住院且接受直接PCI 治療的 ≥ 18 歲STEMI 患者。STEMI 被定義為持續(xù)30 min 以上的典型癥狀(胸痛或與急性心力衰竭/無法解釋的暈厥相適應(yīng)的癥狀)，缺血性胸痛持續(xù)大于30 min 且相鄰2 個(gè)或2 個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高(肢體導(dǎo)聯(lián) ≥ 0.1 mV，胸導(dǎo)聯(lián) ≥ 0.2 mV)伴或不伴心肌酶水平的升高。本研究符合赫爾辛基宣言，并通過了解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)的論證和批準(zhǔn)(倫審第S2019-098-01 號(hào))，所有入選患者或家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：1) 年齡 ≥ 18 歲；2) 符合STEMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)STEMI 患者具備直接冠脈介入治療的指征；4) 病程 ≤ 12 h；5)自愿參加本次臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1) 心源性休克；2)乳頭肌破裂、室間隔破裂或心臟游離壁破裂；3)室顫；4) 近期嚴(yán)重感染，嚴(yán)重腎功能衰竭；5)近期有出血病史或腦卒中病史(半年內(nèi))；6)惡性腫瘤；7)對(duì)本研究所用藥物過敏。

2 方法 單盲設(shè)計(jì)與分組：心肌肽組和對(duì)照組設(shè)計(jì)為1∶1。當(dāng)符合條件的患者納入研究時(shí)，給患者分配隨機(jī)數(shù)。因此，患者不知道分組情況。入院后根據(jù)隨機(jī)數(shù)隨機(jī)分配患者接受注射用心肌肽治療或安慰劑治療。所有患者均根據(jù)中國STEMI指南接受常規(guī)治療。心肌肽組：患者PCI 術(shù)中靜脈輸注注射用心肌肽(大連珍奧藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20052173，規(guī)格：20 mg/支)3 mg/kg，PCI 術(shù)后3 d 內(nèi)繼續(xù)靜脈輸注注射用心肌肽3 mg/(kg·d)；對(duì)照組：患者以相同的方式給予0.9%氯化鈉注射液安慰劑。

3 樣本量估計(jì) 本研究的主要療效指標(biāo)為左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。本研究設(shè)計(jì)要求有80%的檢驗(yàn)效能發(fā)現(xiàn)組間存在左心室射血分?jǐn)?shù)的差異，設(shè)Ⅰ類錯(cuò)誤概率為5%，按兩組樣本量相計(jì)，預(yù)計(jì)干預(yù)組射血分?jǐn)?shù)較對(duì)照組增加4%～ 6%，則每組樣本量為150 例。預(yù)期脫落率設(shè)6%，則每組樣本量大約為160 例。本研究總樣本量設(shè)計(jì)為320 例。

4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后心功能指標(biāo)、腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)指標(biāo)、6 分鐘步行試驗(yàn)距離。心功能指標(biāo)儀器觀測(cè)：彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定LVEF，直接PCI 術(shù)后7～30 d 進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。超聲心動(dòng)圖由3 名心臟病專家隨機(jī)分組進(jìn)行記錄和分析。所有超聲心動(dòng)圖研究均使用配有2.5 MHz 多頻相控陣換能器的超聲心動(dòng)圖系統(tǒng)(GE Vingmed；GE Healthcare)進(jìn)行。為了確定超聲心動(dòng)圖參數(shù)的可重復(fù)性，由兩名獨(dú)立的觀察者對(duì)40 名隨機(jī)選擇的患者進(jìn)行分析。LVEF 觀察者間變異性的相關(guān)系數(shù)分別為0.91 和0.90。腦利鈉肽檢測(cè)：監(jiān)測(cè)所有入選患者在行PCI 治療前和PCI 術(shù)后7 d 的BNP 水平。6 分鐘步行試驗(yàn)：PCI 術(shù)后1 個(gè)月的STEMI 患者進(jìn)行6 分鐘步行試驗(yàn)并采集數(shù)據(jù)。

5 研究終點(diǎn)及隨訪 主要研究終點(diǎn)：與安慰劑相比，注射用心肌肽對(duì)PCI 治療的STEMI 患者7～30 d 后的LVEF 的影響。次要研究終點(diǎn)：心肌肽對(duì)6 分鐘步行試驗(yàn)距離和血清BNP 水平的影響。對(duì)患者進(jìn)行PCI 術(shù)后3 個(gè)月的隨訪。隨訪內(nèi)容為包括全因死亡、非致死性心肌梗死和急性心力衰竭的再次入院在內(nèi)的主要不良心血管事件。通過門診和電話咨詢獲得隨訪信息。由專人負(fù)責(zé)，詳細(xì)記錄患者主要不良心血管事件發(fā)生癥狀、次數(shù)等，統(tǒng)一填寫隨訪表格。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以或四分位數(shù)間距的中位數(shù)Md(IQR)表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本秩檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料間的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 兩組基線資料比較 共有314 例接受PCI 治療的STEMI 患者入選本研究，失訪4 例，最終共納入310 例患者。與對(duì)照組相比，心肌肽組高血壓患者比例稍高(P＜0.05)。兩組年齡、性別、臨床病史、心率、血壓、心功能、肌酐等生化指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)(表1)。心肌肽組的術(shù)前BNP 為478(276，848) pg/mL，對(duì)照組的術(shù)前BNP 為514(286，1 002) pg/mL(P＞0.05，表1)。兩組在他汀類藥物、β 受體阻滯劑和抗血小板藥物的治療方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 兩組STEMI 患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline information of STEMI patients between the two groups

2 兩組血管造影和手術(shù)情況 兩組患者PCI 術(shù)前的TIMI 分級(jí)血流、罪犯血管、分叉病變比例和多支血管病變情況相當(dāng)。與對(duì)照組相比，心肌肽組PCI 術(shù)后TIMI 血流級(jí)別為3 的患者沒有顯著增加(P均＞0.05)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)和血栓抽吸術(shù)兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05，表2)。

表2 兩組STEMI 患者血管造影和PCI 相關(guān)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of angiographical and PCI related indexes between the two groups

3 兩組心功能和主要心血管事件發(fā)生率比較 與對(duì)照組相比，心肌肽組PCI 治療后7 d 的BNP 較對(duì)照組顯著降低(P＜0.01)。表3 和圖1 顯示，心肌肽組的PCI 術(shù)后7～30 d 的LVEF 與對(duì)照組相比明顯增加(P＜0.01)。心肌肽組在出院后1 個(gè)月后的6 分鐘步行試驗(yàn)距離明顯增加(P＜0.01)。心肌肽組的CK-MB 水平峰值低于對(duì)照組，但兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05，表3)。

圖1 心肌肽組和對(duì)照組PCI 治療后左心室射血分?jǐn)?shù)比較Fig.1 Comparison of left ventricular ejection fraction between the two groups

4 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較 總計(jì)11 例患者因發(fā)生急性心力衰竭再次住院，心肌肽組例數(shù)少于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4 例vs7 例，P＞0.05，表3)。兩組死亡病例差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4 例vs5 例，P＞0.05，表3)。在3 個(gè)月隨訪期間，心肌肽組的主要不良心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.4%vs10.9%,P＞0.05)。非致死性心肌梗死和卒中的發(fā)生率兩組亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表3 兩組STEMI 患者心功能和主要心血管事件發(fā)生率比較Tab.3 Cardiac function and adverse cardiac events between the two groups

討論

PCI 治療是STEMI 患者的重要再灌注療法，但即使PCI 成功，也仍有患者發(fā)展為HF[2,8]。在STEMI 患者中，直接PCI 術(shù)后HF 的發(fā)生率仍然很高，1 年內(nèi)因心衰再住院率仍在4%左右[2]。因此，PCI 術(shù)后改善心臟功能非常重要。已有研究表明，達(dá)格列凈、利拉魯肽和左西孟旦等藥物可改善STEMI 患者的心功能[9-13]。心肌肽素是從乳豬心室肌中提取的具有生物活性的小分子多肽，在缺血-再灌注后心肌脂質(zhì)過氧化反應(yīng)加強(qiáng)，丙二醛(malondialdehyde，MDA) 含量增加，心肌肽素可劑量依賴性地降低MDA 含量，提高心肌細(xì)胞肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK) 活性，減輕心肌損傷，可在缺血性再灌注中起心臟保護(hù)作用[5-7,14-15]。

本研究發(fā)現(xiàn)注射用心肌肽可以顯著增加PCI 術(shù)后STEMI 恢復(fù)期的LVEF，并降低急診PCI 術(shù)后血清BNP 水平。此外，注射用心肌肽還可以明顯增加患者心梗恢復(fù)期的6 分鐘步行距離，并減少STEMI 患者PCI 術(shù)后急性心力衰竭的發(fā)生。本研究由于樣本量較小，兩組之間因急性心力衰竭而進(jìn)行的再次住院事件沒有顯著差異。如果擴(kuò)大樣本量，主要不良心血管事件特別是急性心衰事件的差異可能會(huì)更大。盡管本研究結(jié)果中主要不良心血管事件沒有明顯差異，但我們可以通過LVEF 的變化以及6 分鐘步行試驗(yàn)來全面評(píng)估注射用心肌肽對(duì)心臟功能的改善情況。在本研究中，心肌肽組與對(duì)照組相比降低了CK-MB 水平的峰值，結(jié)果與以前的研究一致。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是單中心、中等樣本量的臨床試驗(yàn)；其次，本研究隨訪只持續(xù)了3 個(gè)月，尚不清楚注射用心肌肽對(duì)STEMI 患者心功能的長期影響。未來我們將通過開展多中心大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證注射用心肌肽可以改善PCI 治療的STEMI 患者的心功能。

綜上，注射用心肌肽可以改善PCI 治療的STEMI 患者的心功能和心臟運(yùn)動(dòng)耐量，可輔助STEMI 患者的PCI 治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)注冊(cè)機(jī)構(gòu)：ClinicalTrials.gov，注冊(cè)號(hào)：NCT03958422。