血糖相關(guān)指標(biāo)與重癥患者預(yù)后的相關(guān)性*

夏云松,劉旭,畢紅英,付建宇,方慧,唐艷***,王迪芬

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 重癥醫(yī)學(xué)教研室，貴州 貴陽(yáng) 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng) 550004)

重癥患者在應(yīng)激情況下會(huì)出現(xiàn)血糖的代謝障礙，產(chǎn)生應(yīng)激性高血糖(stress high glucose，SHG)[1-2]，在過(guò)去的幾十年中,重癥科醫(yī)師專(zhuān)注于高血糖的管理，發(fā)現(xiàn)住院病人的血糖水平和不良預(yù)后呈高度線(xiàn)性關(guān)系[3],同時(shí)危重患者應(yīng)激性高血糖可增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[4]；觀察發(fā)現(xiàn)，即使血糖控制水平相同的重癥患者，卻有截然不同的臨床結(jié)局，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)性亦是影響患者不良預(yù)后的重要因素[5]。重癥患者在應(yīng)激狀態(tài)下不僅僅發(fā)生應(yīng)激性高血糖，還可能出現(xiàn)血糖波動(dòng)及低血糖，三者均為增加重癥患者病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。評(píng)估危重癥患者血糖波動(dòng)性的指標(biāo)眾多，但尚無(wú)一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估重癥患者的血糖波動(dòng)性。本研究評(píng)估平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)、血糖不穩(wěn)定指數(shù)及平均絕對(duì)血糖改變與重癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年1—7月綜合ICU的患者113例，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHE Ⅱ)≥15分，住ICU時(shí)間>72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病、胰腺和肝臟相關(guān)性疾病患者，惡性腫瘤 ，長(zhǎng)期使用或者目前使用激素的患者，長(zhǎng)期住ICU以及治療途中放棄治療的患者。113例患者中女性36人，男性77人；年齡20～91歲，平均(60.0±19.8)歲；腦卒中24例，顱腦外傷26例，重癥肺炎10例，多發(fā)傷12例，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)8例，心血管疾病10例，感染性休克8例，其他15例。所有入院患者在入住ICU 24 h內(nèi)進(jìn)行APACHE Ⅱ評(píng)分。

1.2 血糖的監(jiān)控

使用達(dá)樂(lè)Care Sens N血糖儀及其配套血糖試紙監(jiān)測(cè)血糖。所有入選患者均采用指尖血糖儀測(cè)指尖毛細(xì)血管血糖，每4 h檢測(cè)1次，血糖控制目標(biāo)為7.8～10.0 mmol/L[7]。血糖>10.0 mmol/L時(shí)，開(kāi)始應(yīng)用胰島素持續(xù)泵入，根據(jù)初始血糖調(diào)整起始劑量，血糖<10.0 mmol/L時(shí)停用胰島素；血糖<3.9 mmol/L 時(shí)根據(jù)血糖值給予靜脈注射50%葡萄糖注射液40 mL，并于1 h后加測(cè)血糖，必要時(shí)再次靜脈注射50%葡萄糖注射液。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)平均血糖(MEAN)，為入ICU后72 h內(nèi)平均血糖;(2)血糖不穩(wěn)定指數(shù)(GLI)，為相鄰兩次血糖相減，所得差值的平方相加，除以相鄰兩次血糖監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間，所得結(jié)果再除以測(cè)量血糖的天數(shù)，單位為mmol2/(L2·h·d)[8]；(3)血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SD)；(4)血糖變異系數(shù)(CV)；(5)平均絕對(duì)血糖改變值(MAG)，為相鄰兩次血糖值之差的絕對(duì)值之和，除以血糖監(jiān)測(cè)時(shí)間，單位為mmol/(L·h)[9]。

1.4 分組

(1)根據(jù)患者28 d轉(zhuǎn)歸情況將患者分為存活組及死亡組，比較兩組患者之間基本臨床資料與血糖相關(guān)臨床指標(biāo)之間的差異；(2)根據(jù)所有納入研究的患者GLI四分位數(shù)分成G1組(1.09≤～≤6.66)、G2組(7.17≤～≤13.58)、G3組(14.06≤～≤26.35)、G4組(26.9≤～≤206.0)，GLI單位mmol2/(L2·h·d)，比較不同組間患者28 d病死率；(3)以MEAN為7.8、10 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)將患者分為M1組(>10.0)、M2組(7.8 ≤～≤10.0)、M3組(<7.8)，MEAN單位mmol/L，比較各組一般情況、血糖相關(guān)指標(biāo)及預(yù)后情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 死亡組和存活組患者一般資料比較

兩組患者年齡、男女構(gòu)成比、住ICU時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而與存活組比較，死亡組有更高的APACHE Ⅱ評(píng)分以及更長(zhǎng)的呼吸機(jī)使用時(shí)間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 存活組與死亡組一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data between survival group and death group

2.2 存活組與死亡組患者血糖相關(guān)指標(biāo)

死亡組患者M(jìn)EAN、GLI、SD、CV、MAG均高于存活組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 存活組與死亡組血糖指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of blood glucose indexes between survival group and death group

2.3 APACHE Ⅱ評(píng)分及血糖相關(guān)指標(biāo)對(duì)預(yù)后評(píng)價(jià)的ROC曲線(xiàn)分析

SD、CV、GLI、MAG的ROC的AUC在0.7～0.9，明顯高于APACHE Ⅱ評(píng)分、MEAN的ROC的AUC(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 APACHE Ⅱ評(píng)分和血糖相關(guān)指標(biāo)AUC值Tab.3 AUC under APACHE Ⅱ and blood glucose related index curve

2.4 不同GLI分組患者的28 d病死率

GLI更高的患者28 d病死率更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

注：(1)與G1組比較，P<0.05；(2)與G2組比較，P<0.05；(3)與G3組比較，P<0.05。圖1 不同GLI分組患者28 d病死率比較Fig.1 Comparison of 28 d mortality among patients with different GLI groups

2.5 不同血糖水平組患者相關(guān)指標(biāo)的比較

與M2和M3組比較，M1組有更高的GLI、更長(zhǎng)的呼吸機(jī)使用時(shí)間以及更高的28 d病死率(P<0.05)，其余兩組患者病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者APACHE Ⅱ評(píng)分和住ICU時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同血糖水平患者 APACHE Ⅱ評(píng)分、GLI、住ICU時(shí)間等資料比較Tab.4 Comparison of APACHE Ⅱ score,GLI,and ICU stay in patients with different blood glucose levels

3 討論

血糖波動(dòng)性即反應(yīng)一定時(shí)間內(nèi)血糖波動(dòng)程度的指標(biāo)，其不依賴(lài)于血糖水平而獨(dú)立存在[10]。而血糖波動(dòng)性與重癥患者不良預(yù)后的相關(guān)性，及如何選取更好的血糖波動(dòng)指標(biāo)已日益成為重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示相對(duì)于存活組患者，死亡組患者有更高的MEAN及血糖波動(dòng)性，提示MEAN與血糖相關(guān)指標(biāo)與重癥患者的不良預(yù)后相關(guān)，這與國(guó)內(nèi)外研究者的研究結(jié)果相符[11-13]。本研究進(jìn)一步應(yīng)用ROC曲線(xiàn)分析評(píng)估得出血糖波動(dòng)指標(biāo)對(duì)重癥患者28 d預(yù)后判斷價(jià)值優(yōu)于APACHE Ⅱ評(píng)分和MEAN，有一定的準(zhǔn)確性，提示血糖波動(dòng)指標(biāo)與重癥患者預(yù)后相關(guān)，而APACHE Ⅱ評(píng)分和MEAN對(duì)判斷患者短期預(yù)后價(jià)值有限，導(dǎo)致APACHE Ⅱ評(píng)分判斷預(yù)后價(jià)值較低的原因可能是本次研究樣本量較小所致。在血糖波動(dòng)指標(biāo)中SD與CV作為最早用于反應(yīng)血糖波動(dòng)性的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在這兩個(gè)指標(biāo)的測(cè)定中并未考慮監(jiān)測(cè)血糖值的時(shí)間順序，也未考慮監(jiān)測(cè)血糖值的時(shí)間差，而GLI正好可彌補(bǔ)了這種不足。

針對(duì)重癥患者的血糖控制水平，2014年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議將重癥患者血糖控制在7.8～10.0 mmol/L。2016年膿毒癥及膿毒癥休克管理指南中也建議將血糖維持在7.8～10.0 mmol/L[14]。有研究表明，血糖控制不佳可能導(dǎo)致重癥患者急性神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，如譫妄、多發(fā)性神經(jīng)炎以及慢性長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙等而影響患者的生活質(zhì)量[15]。本研究發(fā)現(xiàn)MEAN大于10 mmol/L組的患者28 d病死率、血糖波動(dòng)指標(biāo)高于MEAN在7.8～10.0 mmol/L和MEAN小于7.8 mmol/L組的患者，提示更高的血糖水平可導(dǎo)致更大的血糖波動(dòng)，而且已有眾多研究表明重癥患者嚴(yán)格血糖控制會(huì)增加低血糖的發(fā)生率，將重癥患者血糖控制在7.8～10.0 mmol/L可能有助于改善患者預(yù)后，同時(shí)可將血糖波動(dòng)控制在一個(gè)相對(duì)合理的水平。本研究未納入糖尿病患者，針對(duì)合并糖尿病的重癥患者，為了降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)和較大的血糖變異度，寬松的血糖水平可能有益，但證據(jù)有限[16]。一項(xiàng)針對(duì)重癥合并糖尿病的研究中，控制目標(biāo)血糖為 10.0～14.0 mmol/L時(shí)，與目標(biāo)血糖為 6.0～10.0 mmol/L比較，具有較少的血糖波動(dòng)或相對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可降低胰島素用量[17]。在所有分組中，住ICU時(shí)間并不是一個(gè)很好的判斷患者預(yù)后的指標(biāo)，有兩種可能的原因：一是死亡組患者病情更重，病情發(fā)迅速，從疾病發(fā)生到死亡時(shí)間較短所致；二是ICU住院時(shí)間與患者預(yù)后無(wú)關(guān)。

本研究根據(jù)GLI的四分位數(shù)將患者分為4個(gè)組，發(fā)現(xiàn)GLI越大，患者的短期病死率越高，其中以GLI在1.09～6.66(mmol/L)2/(h·d)的患者的病死率最低，推測(cè)當(dāng)大于6.66(mmol/L)2/(h·d)后機(jī)體對(duì)高血糖波動(dòng)的代償能力出現(xiàn)失代償，導(dǎo)致患者病死率的直線(xiàn)上升，將GLI控制在6.66(mmol/L)2/(h·d)水平以下可能是一個(gè)比較合理的水平。因本次研究為單中心研究，樣本數(shù)量有限，得出的GLI控制水平無(wú)法代表大部分重癥患者的GLI控制水平，要得到適用于大多數(shù)重癥患者的GLI控制水平，需要通過(guò)設(shè)計(jì)更嚴(yán)密的大樣本試驗(yàn)來(lái)得到。

血糖波動(dòng)影響重癥患者的相關(guān)機(jī)制尚不完全清楚，目前相關(guān)研究比較傾向于劇烈的血糖波動(dòng)增加氧化應(yīng)激、增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致了重癥患者的不良預(yù)后[18-20]，其對(duì)機(jī)體的生物學(xué)影響不亞于高血糖水平[21]。有研究表明，即使同一血糖水平組的患者，病死率會(huì)隨血糖波動(dòng)性的增加而增加[5]。因此，血糖波動(dòng)與重癥患者預(yù)后相關(guān)，在臨床工作中降血糖時(shí)，不能一味的為了降血糖而忽略了血糖劇烈波動(dòng)導(dǎo)致的機(jī)體損害，而應(yīng)做到平穩(wěn)的血糖控制。本次研究采用的末梢血糖值，當(dāng)患者處于嚴(yán)重疾病狀態(tài)時(shí)，可能導(dǎo)致較大的誤差，同時(shí)，末梢血糖不能頻繁的監(jiān)測(cè)，從而導(dǎo)致不能及時(shí)的反應(yīng)血糖的波動(dòng)情況，不能對(duì)患者的血糖進(jìn)行細(xì)微的調(diào)節(jié)控制，采用血管內(nèi)傳感器的動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)儀可盡可能的避免誤差，且能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者血糖，可能是重癥患者實(shí)時(shí)血糖監(jiān)測(cè)的理想選擇[22-23]。有研究比較了連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)與常規(guī)床邊快速血糖檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)組將血糖保持在特定范圍內(nèi)的時(shí)間明顯長(zhǎng)于常規(guī)床邊快速血糖檢測(cè)組，同時(shí)有利于控制血糖的波動(dòng)，減少低血糖的發(fā)生[24-25]。而人為的調(diào)控重癥患者的血糖波動(dòng)，是否有利于患者的預(yù)后，尚需進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究加以論證。