血糖相關指標與重癥患者預后的相關性*

夏云松,劉旭,畢紅英,付建宇,方慧,唐艷***,王迪芬

(1.貴州醫科大學 重癥醫學教研室，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫科大學附屬醫院 重癥醫學科，貴州 貴陽 550004)

重癥患者在應激情況下會出現血糖的代謝障礙，產生應激性高血糖(stress high glucose，SHG)[1-2]，在過去的幾十年中,重癥科醫師專注于高血糖的管理，發現住院病人的血糖水平和不良預后呈高度線性關系[3],同時危重患者應激性高血糖可增加患糖尿病的風險[4]；觀察發現，即使血糖控制水平相同的重癥患者，卻有截然不同的臨床結局，進一步研究發現血糖波動性亦是影響患者不良預后的重要因素[5]。重癥患者在應激狀態下不僅僅發生應激性高血糖，還可能出現血糖波動及低血糖，三者均為增加重癥患者病死率的獨立危險因素[6]。評估危重癥患者血糖波動性的指標眾多，但尚無一個金標準來評估重癥患者的血糖波動性。本研究評估平均血糖、血糖標準差、血糖變異系數、血糖不穩定指數及平均絕對血糖改變與重癥患者病情嚴重程度及預后的相關性，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2018年1—7月綜合ICU的患者113例，入選標準：年齡>18歲，急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)≥15分，住ICU時間>72 h。排除標準：糖尿病、胰腺和肝臟相關性疾病患者，惡性腫瘤 ，長期使用或者目前使用激素的患者，長期住ICU以及治療途中放棄治療的患者。113例患者中女性36人，男性77人；年齡20～91歲，平均(60.0±19.8)歲；腦卒中24例，顱腦外傷26例，重癥肺炎10例，多發傷12例，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)8例，心血管疾病10例，感染性休克8例，其他15例。所有入院患者在入住ICU 24 h內進行APACHE Ⅱ評分。

1.2 血糖的監控

使用達樂Care Sens N血糖儀及其配套血糖試紙監測血糖。所有入選患者均采用指尖血糖儀測指尖毛細血管血糖，每4 h檢測1次，血糖控制目標為7.8～10.0 mmol/L[7]。血糖>10.0 mmol/L時，開始應用胰島素持續泵入，根據初始血糖調整起始劑量，血糖<10.0 mmol/L時停用胰島素；血糖<3.9 mmol/L 時根據血糖值給予靜脈注射50%葡萄糖注射液40 mL，并于1 h后加測血糖，必要時再次靜脈注射50%葡萄糖注射液。

1.3 評價指標

(1)平均血糖(MEAN)，為入ICU后72 h內平均血糖;(2)血糖不穩定指數(GLI)，為相鄰兩次血糖相減，所得差值的平方相加，除以相鄰兩次血糖監測間隔時間，所得結果再除以測量血糖的天數，單位為mmol2/(L2·h·d)[8]；(3)血糖標準差(SD)；(4)血糖變異系數(CV)；(5)平均絕對血糖改變值(MAG)，為相鄰兩次血糖值之差的絕對值之和，除以血糖監測時間，單位為mmol/(L·h)[9]。

1.4 分組

(1)根據患者28 d轉歸情況將患者分為存活組及死亡組，比較兩組患者之間基本臨床資料與血糖相關臨床指標之間的差異；(2)根據所有納入研究的患者GLI四分位數分成G1組(1.09≤～≤6.66)、G2組(7.17≤～≤13.58)、G3組(14.06≤～≤26.35)、G4組(26.9≤～≤206.0)，GLI單位mmol2/(L2·h·d)，比較不同組間患者28 d病死率；(3)以MEAN為7.8、10 mmol/L為標準將患者分為M1組(>10.0)、M2組(7.8 ≤～≤10.0)、M3組(<7.8)，MEAN單位mmol/L，比較各組一般情況、血糖相關指標及預后情況。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 死亡組和存活組患者一般資料比較

兩組患者年齡、男女構成比、住ICU時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而與存活組比較，死亡組有更高的APACHE Ⅱ評分以及更長的呼吸機使用時間，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 存活組與死亡組一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data between survival group and death group

2.2 存活組與死亡組患者血糖相關指標

死亡組患者MEAN、GLI、SD、CV、MAG均高于存活組患者，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 存活組與死亡組血糖指標比較Tab.2 Comparison of blood glucose indexes between survival group and death group

2.3 APACHE Ⅱ評分及血糖相關指標對預后評價的ROC曲線分析

SD、CV、GLI、MAG的ROC的AUC在0.7～0.9，明顯高于APACHE Ⅱ評分、MEAN的ROC的AUC(P<0.05)。見表3。

表3 APACHE Ⅱ評分和血糖相關指標AUC值Tab.3 AUC under APACHE Ⅱ and blood glucose related index curve

2.4 不同GLI分組患者的28 d病死率

GLI更高的患者28 d病死率更高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

注：(1)與G1組比較，P<0.05；(2)與G2組比較，P<0.05；(3)與G3組比較，P<0.05。圖1 不同GLI分組患者28 d病死率比較Fig.1 Comparison of 28 d mortality among patients with different GLI groups

2.5 不同血糖水平組患者相關指標的比較

與M2和M3組比較，M1組有更高的GLI、更長的呼吸機使用時間以及更高的28 d病死率(P<0.05)，其余兩組患者病死率差異無統計學意義(P>0.05)；3組患者APACHE Ⅱ評分和住ICU時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同血糖水平患者 APACHE Ⅱ評分、GLI、住ICU時間等資料比較Tab.4 Comparison of APACHE Ⅱ score,GLI,and ICU stay in patients with different blood glucose levels

3 討論

血糖波動性即反應一定時間內血糖波動程度的指標，其不依賴于血糖水平而獨立存在[10]。而血糖波動性與重癥患者不良預后的相關性，及如何選取更好的血糖波動指標已日益成為重癥醫學領域的研究熱點。本研究結果顯示相對于存活組患者，死亡組患者有更高的MEAN及血糖波動性，提示MEAN與血糖相關指標與重癥患者的不良預后相關，這與國內外研究者的研究結果相符[11-13]。本研究進一步應用ROC曲線分析評估得出血糖波動指標對重癥患者28 d預后判斷價值優于APACHE Ⅱ評分和MEAN，有一定的準確性，提示血糖波動指標與重癥患者預后相關，而APACHE Ⅱ評分和MEAN對判斷患者短期預后價值有限，導致APACHE Ⅱ評分判斷預后價值較低的原因可能是本次研究樣本量較小所致。在血糖波動指標中SD與CV作為最早用于反應血糖波動性的指標，發現在這兩個指標的測定中并未考慮監測血糖值的時間順序，也未考慮監測血糖值的時間差，而GLI正好可彌補了這種不足。

針對重癥患者的血糖控制水平，2014年美國糖尿病協會建議將重癥患者血糖控制在7.8～10.0 mmol/L。2016年膿毒癥及膿毒癥休克管理指南中也建議將血糖維持在7.8～10.0 mmol/L[14]。有研究表明，血糖控制不佳可能導致重癥患者急性神經系統功能紊亂，如譫妄、多發性神經炎以及慢性長期認知功能障礙等而影響患者的生活質量[15]。本研究發現MEAN大于10 mmol/L組的患者28 d病死率、血糖波動指標高于MEAN在7.8～10.0 mmol/L和MEAN小于7.8 mmol/L組的患者，提示更高的血糖水平可導致更大的血糖波動，而且已有眾多研究表明重癥患者嚴格血糖控制會增加低血糖的發生率，將重癥患者血糖控制在7.8～10.0 mmol/L可能有助于改善患者預后，同時可將血糖波動控制在一個相對合理的水平。本研究未納入糖尿病患者，針對合并糖尿病的重癥患者，為了降低低血糖風險和較大的血糖變異度，寬松的血糖水平可能有益，但證據有限[16]。一項針對重癥合并糖尿病的研究中，控制目標血糖為 10.0～14.0 mmol/L時，與目標血糖為 6.0～10.0 mmol/L比較，具有較少的血糖波動或相對低血糖風險，同時可降低胰島素用量[17]。在所有分組中，住ICU時間并不是一個很好的判斷患者預后的指標，有兩種可能的原因：一是死亡組患者病情更重，病情發迅速，從疾病發生到死亡時間較短所致；二是ICU住院時間與患者預后無關。

本研究根據GLI的四分位數將患者分為4個組，發現GLI越大，患者的短期病死率越高，其中以GLI在1.09～6.66(mmol/L)2/(h·d)的患者的病死率最低，推測當大于6.66(mmol/L)2/(h·d)后機體對高血糖波動的代償能力出現失代償，導致患者病死率的直線上升，將GLI控制在6.66(mmol/L)2/(h·d)水平以下可能是一個比較合理的水平。因本次研究為單中心研究，樣本數量有限，得出的GLI控制水平無法代表大部分重癥患者的GLI控制水平，要得到適用于大多數重癥患者的GLI控制水平，需要通過設計更嚴密的大樣本試驗來得到。

血糖波動影響重癥患者的相關機制尚不完全清楚，目前相關研究比較傾向于劇烈的血糖波動增加氧化應激、增強炎癥反應，從而導致了重癥患者的不良預后[18-20]，其對機體的生物學影響不亞于高血糖水平[21]。有研究表明，即使同一血糖水平組的患者，病死率會隨血糖波動性的增加而增加[5]。因此，血糖波動與重癥患者預后相關，在臨床工作中降血糖時，不能一味的為了降血糖而忽略了血糖劇烈波動導致的機體損害，而應做到平穩的血糖控制。本次研究采用的末梢血糖值，當患者處于嚴重疾病狀態時，可能導致較大的誤差，同時，末梢血糖不能頻繁的監測，從而導致不能及時的反應血糖的波動情況，不能對患者的血糖進行細微的調節控制，采用血管內傳感器的動態血糖檢測儀可盡可能的避免誤差，且能實時監測患者血糖，可能是重癥患者實時血糖監測的理想選擇[22-23]。有研究比較了連續血糖監測與常規床邊快速血糖檢測，發現連續血糖監測組將血糖保持在特定范圍內的時間明顯長于常規床邊快速血糖檢測組，同時有利于控制血糖的波動，減少低血糖的發生[24-25]。而人為的調控重癥患者的血糖波動，是否有利于患者的預后，尚需進一步的隨機對照研究加以論證。