宮腔鏡下機械分離法對中重度宮腔粘連臨床療效的Meta分析

許 婷 孫 麗 汪利群 曹華斌

(江西省婦幼保健院生殖健康科，江西省南昌市 330000)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)是由于妊娠或非妊娠子宮的創傷，如宮腔感染、宮腔內手術操作、放射線照射等因素，造成子宮內膜基底層受損，進而內膜纖維化、分泌功能減弱，導致宮腔或宮頸管內膜粘連、變形[1]。 其臨床表現多為月經量減少或閉經、繼發性周期性下腹痛，嚴重者可導致不孕或妊娠異常等，對女性的生殖健康造成嚴重的影響。近年來IUA在我國的發病率居高不下，據報道，多次人工流產、刮宮所致的IUA發生率高達25%～30%[2]。宮腔鏡下宮腔粘連分離術是目前治療IUA的標準術式，其手術原則在于分離、切除瘢痕組織，恢復宮腔解剖學形態，有效保護殘留子宮內膜[3]。常見手術方式為宮腔鏡下機械分離法，如微型剪刀、擴張棒，以及能量介入分離法，如中環形電極、針狀電極和球形電極[3]。為探究其應用效果，本研究收集相關文獻，對宮腔鏡下機械分離法與宮腔鏡下能量介入分離法治療中重度IUA的臨床療效進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 計算機檢索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane Library、CNKI和萬方數據庫。檢索年限為自建庫至2021年2月。英文檢索詞為“intrauterine adhesions”“Asherman syndrome”“IUA”“uterine adhesion”“hysteroscopic adhesiolysis”“mechanical resection”“mini-shear separation”“cold knife surgery”“cold scissors”“microscissors cold knife separation”“electrotomy”。中文檢索詞為“宮腔粘連”“機械分離”“能量分離”“微型剪刀”“冷刀”“電切”。檢索語言：英文和中文。按照文獻檢索要求對不同數據庫制訂與之相應的檢索策略，搜集有關宮腔鏡下機械分離法與能量介入分離法對中重度IUA臨床療效的文獻。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型。隨機對照研究(randomized controlled trials，RCTs)。(2)研究對象。20～46歲卵巢功能正常的中重度IUA患者。根據美國生育協會評分法[4]：Ⅱ級(中度)評分為5～8分；Ⅲ級(重度)評分為9～12分。根據歐洲婦科內鏡協會分類法[5]：Ⅱ度為單發膜狀粘連(雙側輸卵管開口可見，單用宮腔鏡鞘無法分離粘連)；Ⅱa度為宮頸內口粘連(宮腔未受累)；Ⅲ度為多發致密粘連(宮腔橋帶狀粘連；一側輸卵管開口受累)；Ⅳ度為廣泛宮腔致密粘連，宮腔部分或全部受累(雙側輸卵管開口不可見)；Ⅴa度為廣泛宮腔瘢痕形成及纖維化伴有Ⅰ或Ⅱ度粘連(伴有閉經或明顯月經過少)；Ⅴb度廣泛宮腔瘢痕形成及纖維化(伴有Ⅲ或Ⅳ度粘連；伴有閉經)。Ⅱ度、Ⅲ度為中度，Ⅳ度、Ⅴ度為重度。根據March分類[6]：中度為累及1/4～3/4宮腔體積，僅粘連形成，無宮壁粘著，輸卵管開口和宮腔上端閉鎖；重度為粘連累及宮腔體積>3/4，粘連帶肥厚或宮壁粘著，輸卵管開口和宮腔上段閉鎖。根據中國IUA診斷分級評分標準[3]：中度為總分9～18分；重度為總分19～28分。(3)干擾措施。機械組為宮腔鏡下機械分離法，能量組為宮腔鏡下能量介入分離法。(4)觀察指標。手術時間、術中出血量、膨宮液使用量、治療總有效率、術后1個月IUA復發率，以及術后3個月IUA復發率和月經改善率。

1.2.2 排除標準 (1)非RCTs；(2)復發性IUA或僅有輕度IUA患者；(3)無原始數據或數據無法利用的文獻；(4)重復發表的文獻；(5)非臨床性研究、綜述、Meta分析、指南、僅有摘要及會議匯編者(提供信息不完整)。

1.3 資料提取 由兩位研究者作為評價員，嚴格按照納入標準和排除標準獨立檢索并獲取文獻的題目及摘要，剔除不符合的文獻后，對能夠納入研究的文獻進行全文閱讀，并對文獻進行資料提取，對有分歧的文獻，通過討論或請教課題組專家決定其是否被納入。兩位研究人員交叉核對提取的資料，缺少的資料通過與文獻通信作者聯系取得。

1.4 質量評估 采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[7]提供的偏倚風險評估工具進行質量評估，具體內容如下：隨機序列的產生；是否實施分配隱藏；是否采用盲法(研究者和參與者實施盲法、對研究結果的盲法評價)；結局數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；是否存在其他偏倚來源。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行數據處理。計數資料的效應量采用相對危險度(relative risk，RR)表示，計量資料的效應指標為均數差(mean difference，MD)，區間估計均采用95%可信區間(confidence intervals，CI)。研究間異質性采用I2檢驗：若I2<50%、P>0.05，認為無異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析以P<0.05為差異有統計學意義。若研究間存在明顯的臨床異質性，則進行敏感性分析。采用stata 16.0軟件進行Egger檢驗分析有無發表偏倚。

2 結 果

2.1 檢索結果 檢索到相關文獻共473篇，閱讀摘要、全文，排除綜述類、病例報道、實驗研究、Meta分析后，根據納入標準，最終納入14篇文獻[8-21]。見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的研究特征 符合納入標準的相關文獻有14篇，共1 132例患者。文獻基本臨床資料見表1。14項研究均采用隨機數字表法分組，僅2項研究提及分配隱藏法和盲法。所有研究的結局數據均完整且未提及其他偏倚來源。見圖2、圖3。

表1 納入文獻的基本特征

續表1

圖2 文獻偏倚風險條形圖

圖3 文獻偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 手術時間 共納入11項研究描述了手術時間，各項研究間具有異質性(P<0.05，I2=97%)，故采用隨機效應模型。結果發現：機械組的手術時間顯著短于能量組(MD=-4.83，95%CI：-7.25～-2.40；P<0.05)。見圖4。Egger檢驗P=0.207，提示不存在發表偏倚。

圖4 兩組患者手術時間的Meta分析

2.3.2 術中出血量 共納入8項研究描述了術中出血量，各項研究間具有異質性(P<0.05，I2=95%)，故采用隨機效應模型。結果發現：機械組術中出血量少于能量組(MD=-6.38，95%CI：-9.05～-3.71；P<0.05)。見圖5。Egger檢驗P=0.069，提示不存在發表偏倚。

圖5 兩組患者術中出血量的Meta分析

2.3.3 膨宮液使用量 共納入5項研究描述了膨宮液使用量，各項研究間有異質性(P<0.05，I2=92%)，故采用隨機效應模型。結果發現：機械組中膨宮液使用量少于能量組(MD=-190.31，95%CI：-245.88～-134.74；P<0.05)。見圖6。Egger檢驗P=0.058，提示不存在發表偏倚。

圖6 兩組患者膨宮液使用量的Meta分析

2.3.4 治療總有效率 共納入11項研究描述了治療總有效率，各項研究間具有異質性(P<0.05，I2=66%)，故采用隨機效應模型。結果發現：機械組的治療總有效率顯著高于能量組(RR=1.14，95%CI：1.03～1.25；P<0.05)。見圖7。Egger檢驗P=0.859，提示不存在發表偏倚。

圖7 兩組患者治療總有效率的Meta分析

2.3.5 術后1個月IUA復發率 共納入5項研究描述了術后1個月IUA復發率，各項研究間無異質性(P>0.05，I2=45%)，故采用固定效應模型。結果發現：機械組的術后1個月IUA復發率顯著低于能量組(RR=0.43，95%CI：0.26～0.70；P<0.05)。見圖8。Egger檢驗P=0.159，提示不存在發表偏倚。

圖8 兩組患者術后1個月IUA復發率的Meta分析

2.3.6 術后3個月IUA復發率 共納入5項研究描述了術后3個月IUA復發率，各項研究間無異質性(P>0.05，I2=5%)，故采用固定效應模型。結果發現：機械組的術后3個月IUA復發率顯著低于能量組(RR=0.42，95%CI：0.24～0.72；P<0.05)。見圖9。Egger檢驗P=0.543，提示不存在發表偏倚。

圖9 兩組患者術后3個月IUA復發率的Meta分析

2.3.7 術后3個月的月經改善率 共納入10項研究描述了術后3個月的月經改善率，各項研究間無異質性(P>0.05，I2=33%)，故采用固定效應模型。結果發現：機械組術后3個月的月經改善率顯著高于能量組(RR=1.19，95%CI：1.11～1.28；P<0.05)。見圖10。Egger檢驗P=0.253，提示不存在發表偏倚。

圖10 兩組患者術后3個月的月經改善率的Meta分析

3 討 論

IUA又稱Asherman 綜合征，一般因宮腔操作導致子宮內膜與肌層的過度創傷造成。子宮內膜由功能層和基底層組成，其中基底層具有再生能力。正常宮腔前后壁是接觸合攏的，在基底層完整和功能正常的情況下，月經期子宮內膜剝脫不會出現IUA；而當子宮內膜基底層完整性遭到破壞后，相應的子宮內膜血管也受到破壞，導致雌激素無法到達子宮內膜與雌激素受體結合，影響子宮內膜修復[22]。另外，損傷因子(基質金屬蛋白酶-9[23]、轉化生長因子-β[24]等)和炎癥因子(腫瘤壞死因子-α、白介素-18、血管內皮生長因子[25]等)的滲出可引起子宮內膜炎癥或無菌性炎癥反應，而局部纖維細胞活性增強導致子宮間質中的纖維蛋白原滲出、沉積，過度增生的纖維組織取代子宮內膜，同時細胞外基質重塑及纖維化，從而造成了IUA。

近年來隨著國家二胎政策的開放，對于繼發不孕、不良孕產史、月經過少而有生育要求的患者，宮腔鏡檢查宜盡早進行。宮腔鏡下能量介入分離法是治療IUA最常用的手術方式，主要為高頻電流，通過能量介入的電極進行粘連瘢痕組織的分離、切除。此術式可快速分離、切除致密粘連組織，止血效果確切且較易操作[3]。但同時該術式也會對子宮內膜產生電熱效應，從而不可避免地對周圍正常內膜產生熱損傷，阻礙正常子宮內膜生長、減少血供，特別是對于中重度IUA患者，手術創面大，粘連相關因子及炎癥因子滲出增多，增加了宮腔瘢痕形成及術后粘連的風險[26]。宮腔鏡下機械分離法是處理IUA的新型術式，臨床上常用的是STORZ系統和HEOS系統的微型剪刀冷刀。此術式是通過光學特點對粘連組織進行冷切割，從而減少對周圍組織的熱損傷，改善子宮內膜血液供應，增加內膜容受性。但其同時存在操作相對困難、不易止血且無法分離致密粘連組織等問題，尤其對于中重度IUA患者。中外宮腔鏡指南均推薦宮腔鏡下能量介入分離法來治療中重度IUA，而機械分離法不適用于中重度IUA手術[3，27]。隨著硬件技術的發展和操作者能力的提高，如今機械分離法在中重度IUA手術中的價值如何值得探究。因此，本研究收集宮腔鏡下微型剪刀分離與電切術治療中重度IUA臨床療效的文獻進行Meta分析。共納入符合標準的14篇隨機對照文獻，觀察指標有手術時間、術中出血量、膨宮液使用量、治療總有效率、術后1個月IUA復發率、術后3個月IUA復發率，以及術后3個月的月經改善率。

本研究結果顯示，機械組的手術時間、術中出血量、膨宮液使用量均顯著少于能量組(均P<0.05)。分析原因如下：(1)機械組多無需擴宮，能量組需要擴宮從而增加了手術時間和出血量。(2)機械組采用STORZ系統和HEOS系統，這兩種平行視野系統可有效增加術者操作活動空間與范圍，方便進行器械操作，減少手術時間、術中出血量和膨宮液使用量。(3)在電切時容易產生氣泡影響手術視野從而增加手術時間、術中出血量和膨宮液使用量。同時本研究結果還顯示，機械組的治療總有效率和術后3個月的月經改善率均顯著高于能量組，術后1個月、3個月IUA復發率低于能量組(均P<0.05)。分析原因如下：(1)機械組中的微型剪刀分離為冷切割，可防止電切分離導致的周圍組織熱損傷，保護正常內膜基底層的完整性，促進術后恢復、改善月經，減少術后再次粘連。(2)目前采用的微型剪刀可有效分離宮腔壁間的致密粘連。需要注意的是，目前在我國行宮腔鏡下宮腔粘連分離術的醫療機構硬件設備均較充分，特別是中重度的IUA手術建議在三級及以上醫院進行，并且手術應由至少1名經驗豐富的醫師實施[3]。

綜上所述，宮腔鏡下機械分離法治療中重度IUA，可減少手術時間、術中出血量及膨宮液使用量；可降低術后1個月和術后3個月IUA復發率；可提高治療總有效率和術后3個月的月經改善率。此外，本研究雖納入了14篇較高質量的RCTs，但由于隨訪數據限制，未能對兩組術后子宮內膜恢復厚度、術后宮腔容積、妊娠率、流產率和活產率等進行比較。因此尚需涵蓋更全面的臨床指標的高質量RCTs來進一步探討宮腔鏡下機械分離法在中重度IUA中的臨床價值，以使分析的結果更可靠和具有更高的指導意義。