經顱磁刺激治療肢體痙攣的研究進展

焦睿 綜述陳尚杰 審校

南方醫科大學附屬深圳寶安醫院，廣東深圳518100

痙攣(spasticity)為一種因牽張反射亢進引起的、速度依賴的、以牽伸時肌肉緊張性升高為特征的運動障礙[1]。痙攣是中樞神經系統損傷后常見表現，當前的治療方法包括口服藥物[2]，物理治療[3]、運動作業治療[4]、矯形器治療[5]和肉毒毒素注射[6]等，各種方法效果不一。目前，經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)越來越受到臨床人員的關注，也被用在處理痙攣。TMS最早在1985年由BARKER教授提出，之后發展出多種刺激方式，包括單脈沖TMS、雙脈沖TMS以及重復性TMS(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)，其中rTMS又分出連續性復合刺激和間歇性復合刺激(iTBS)。TMS設備由一個或兩個銅線圈制成，治療時線圈在大腦表面感興趣的位置定位，以無創方式產生電磁脈沖，脈沖透過顱骨傳送到大腦皮層，隨后發生軸突去極化[7]，這種軸突去極化激活了皮質和皮質下網絡，增加皮質脊髓系統的興奮性，激發神經元可塑性和增強突觸傳遞的能力，提高神經系統的反應性，達到靶向治療的目的。rTMS具有良好的時間、空間分辨率，具有很好的耐受性，幾乎沒有副作用[8]。rTMS可用于治療各種疾病，包括中風[9]、帕金森氏病[10]、神經損傷[11]、慢性疼痛綜合征、耳鳴、精神分裂[12]，痙攣綜合征、抑郁[13]和焦慮等[14]，其對中樞神經系統疾病導致的各種并發癥的康復效果較好，近年來也逐漸被用來改善肢體痙攣。

1 TMS治療腦卒中肢體痙攣

腦卒中(stroke)為中老年高發疾病，致殘致死率高，按照其病理進展，一般均需經過痙攣期才可恢復正常。其中痙攣主要表現為肢體痙攣，李寧等[15]評估了國人缺血性卒中6個月后肢體痙攣的發生情況與危險因素，顯示肢體痙攣的易受累關節由高到低為肘關節、踝關節、指關節、腕關節、膝關節、肩關節和髖關節，痙攣在上下肢同時發生最常見，上肢較下肢更易發生痙攣。入院時美國衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分中癱瘓評分與出院時Barthel指數(Barthel index，BI)評分是預測痙攣發生的有效指標。目前TMS針對腦卒中后肢體痙攣的研究相對成熟。國內劉思豪[16]探討了應用1 HZ的rTMS刺激腦卒中患者健側大腦半球M1區對患側屈肘肌痙攣及運動功能的臨床療效，治療4周后rTMS組和對照組各組患者患側肱二頭肌的改良Ashworth評分(modified ashworth scale，MAS)較治療前均明顯改善，并且rTMS組患者的改善更為顯著，顯示低頻rTMS有助于改善腦卒中患者患側上肢屈肘肌痙攣。黃格朗等[17]進行了一項系統評價，最終納入7篇文獻206例患者，定量分析了5項研究，研究顯示，rTMS能改善腦卒中患者的上肢肌痙攣和提高肢體運動功能，但仍需進一步開展多中心、大樣本的高質量臨床雙盲隨機對照試驗。

上述研究都表明低頻rTMS可以改善卒中患者肢體痙攣，高頻呢？肖長林等[18]對30例腦卒中患者進行3 Hz的rTMS治療及常規康復訓練，治療后患者MAS較治療前改善，表明高頻重復經顱磁刺激可以改善患者手痙攣狀態，這為高頻治療開拓了思路，擴展了rTMS的應用范圍。不僅是低頻和高頻這種刺激方式有效，叢集性刺激也被證明有效。CHEN等[19]對22例首次患慢性和單側腦卒中的患者進行了每天一次、持續10 d的iTBS運動皮層刺激，結果顯示治療后iTBS組MAS評分改善較假刺激組更明顯。這是一個令人鼓舞的發現，因為該研究顯示慢性中風患者具有良好的運動功能恢復潛力，而其中iTBS可能是增強上肢功能的有益輔助療法。上述研究表明rTMS對卒中會肢體痙攣有短期效果。BARROS等[20]進行了一項隨機對照試驗，實驗組接受10周物理治療和rTMS治療，每周3次，rTMS參數為1 500脈沖、1Hz、刺激強度為靜息運動閾值的90%。干預后30%的患者、4周隨訪中22.2%的患者痙攣程度減低。這表明rTMS不僅有短期效果，中長期效果也值得期待。

以上研究均是直接作用于中樞，調節中樞網絡，那么有研究者對rTMS作用于外周是否對肢體痙攣有效也進行了研究，TMS外周刺激可能對痙攣也有效。MARCONI等[21]通過TMS反復刺激屈腕肌和肱二頭肌，引起肌肉振動，治療后結果顯示振動的肌肉靜息運動閾值減少，并與痙攣減少和運動功能增加有相關性，這種變化在治療結束后至少持續了2周。這為有中樞禁忌證的患者進行TMS治療提供了新思路。rTMS不僅對早期痙攣患者有效，后遺癥期患者的痙攣也可以用rTMS治療，MALLY等[22]對發病5年后的腦卒中患者進行了每天兩次的rTMS治療，結果表明刺激受影響的或未受影響的半球均可以改善肢體痙攣，說明即使傳統的康復治療失敗了數年，rTMS仍可改善肢體功能。

TERREAUX等[23]對5例腦卒中后痙攣患者進行了一項前瞻、隨機、雙盲交叉研究，他們測試了1 Hz和10 Hz兩個頻率；結果顯示安慰劑、1 Hz和10 Hz組治療后均未觀察到痙攣臨床評估的變化，但是在1 Hz刺激后，步態的定量分析中腳踝的反射興奮性和硬度的降低，這個可能是rTMS的機制之一。因為卞瑞豪等[24]研究發現腦卒中后痙攣的肌肉以5°/s的速度緩慢被動牽張時的峰阻力升高，痙攣側腕關節的神經成分與Fugl-Meyer量表評分相關，說明神經成份是rTMS可以針對性治療的。

當然，目前對機制的研究處于起步階段，吳海博[25]的研究表明低頻rTMS和康復訓練有協同作用，可以促進腦卒中后肢體痙攣的緩解，原因可能為低頻rTMS不僅明顯降低健側皮層興奮性，使患側皮層興奮性增強，還可以加速大腦主要相關運動功能區由健側向患側的遷移。因為患者大腦激活順序發生了改變，早期健側與運動功能相關的運動前區、輔助運動區和扣帶回激活為主，后期過渡到患側激活為主，符合功能區重組的規律，這個過程中低頻rTMS和康復訓練起到促進的作用。另外，其機制可能與大腦半球的競爭抑制學說有關，該學說認為抑制健側大腦半球的興奮性，可提高患側大腦半球的興奮性，達到減輕痙攣的目的。另外可能與中樞遞質調節有關，rTMS激活了腦源性的神經營養因子等神經遞質，改善了神經重塑，緩解痙攣。

2 TMS治療脊髓損傷肢體痙攣

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)為各種原因導致的脊髓受損引起肢體運動、感覺、二便等其他功能障礙的綜合征。SCI患者經過休克期后進入痙攣期，痙攣期的正確處理會縮短患者的康復時間，提高患者的日常生活能力。rTMS在SCI后肢體痙攣管理方面的作用值得期待。KORZHOVA等[26]綜述分析6項試驗，包括149例接受了真刺激或假刺激的患者，結果顯示對SCI患者痙攣腿的M1區域使用高頻重復TMS或iTBS模式可改善患肢痙攣水平。而AROONE等[27]的系統綜述顯示rTMS對SCI患者可以產生短期的有益效果，尤其是對痙攣和神經性疼痛，但迄今為止證據較少，并且需要設計更合理的臨床試驗來驗證。同時，AWAD等[28]的回顧性分析表明TMS是一種有前途的無創工具，可用于治療SCI后的痙攣、神經性疼痛和軀體運動缺乏癥。但是需要進行進一步的研究以證明不同的刺激方案是否可能引起更明顯和有益的臨床效果。另外由于rTMS一般都結合其他手段一起進行，單純分析rTMS的治療效果有一定困難。

初級運動皮層上的rTMS刺激可導致SCI患者的痙攣明顯降低，但這種作用的生理基礎仍不清楚。NARDONE等[29]對9例頸或胸不完全SCI患者的隨機、雙盲、交叉、假對照試驗研究發現rTMS增強了運動皮層和脊髓神經節間的抑制，這逆轉了SCI后相互抑制的缺失，提高了大腦對脊髓的控制水平，減少了腿部痙攣。MORI等[30]的研究表明TMS可用于調節腿部對應運動區域的皮質興奮性，從而對脊髓的興奮性產生遠程影響。由于腦干中網狀脊髓束和前庭脊髓束對脊髓牽張反射的易化和抑制起到調節平衡作用，rTMS可通過調節網狀脊髓束和前庭脊髓束對脊髓牽張反射的控制達到降低痙攣的目的，同時可降低H反射幅度調節痙攣。

3 TMS治療腦癱肢體痙攣

痙攣性腦癱(cerebral palsy，CP)是由于出生時大腦未成熟或任何其他腦部病變的損害而發生的常見的神經系統疾病之一。這些兒童在肢體協調能力上有局限性，這會影響他們的日常活動以及對家庭、學校和社區生活的參與。多種治療手段已用于對CP患者進行治療，包括各種藥物、手術和康復手段，最近rTMS也被用于CP患者。GUPTA等[31]觀察了rTMS對CP患者肌肉痙攣的影響，10例被診斷為CP的受試者每天接受5 Hz和10 Hz的rTMS治療15 min，共20 d，所有接受治療的患者治療后肌肉緊度均顯著降低。這項研究表明適用于CP患者的rTMS頻率可能較廣。

RAJAK等[32]對CP患者采用10 Hz的頻率和2 500的恒定脈沖治療，結果發現不管是治療20次、30次還是40次，患兒的MAS評分均有改善，這更表明rTMS對腦癱患者的肢體痙攣也有治療效果，且20次治療后效果就可顯現。該研究的刺激強度較大，治療時需注意患兒不能太小，嚴格核對既往病史，避免有癲癇等禁忌證。也有結合精準定位的rTMS治療，PARVIN等[33]研究了神經導航的rTMS聯合作業治療對CP兒童的步態障礙的治療作用，治療后步行速度提高，自身耐力得到改善，所有的改善至少持續到治療結束后一個月，這些發現表明，rTMS與作業治療結合可以對CP兒童的神經肌肉損傷產生有效而持久的影響。VALLE等[34]對17例腦癱和痙攣性四肢癱瘓患者的研究顯示，連續5 d進行運動閾值的90%TMS刺激后，5 Hz組痙攣明顯減少，1 Hz組沒有緩解，但是肘關節運動功能有改善的趨勢，1 Hz或5 Hz刺激不會導致任何不良事件。

rTMS治療CP后肢體痙攣的作用機制仍不明了，但從上述研究可以發現，治療頻率不能太低，至少要大于5 Hz才起作用。rTMS可能通過皮層刺激增加運動皮質的興奮性，抑制皮質脊髓束興奮性，從而減少γ和α神經元的過度活躍，從而改善痙攣[35]。另外，雖然rTMS相對安全，但是兒童腦組織發育未成熟，治療時要相對成人更謹慎，選擇病例要嚴格，避免出現并發癥。

4 TMS治療多發性硬化肢體痙攣

多發性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是一種常見的、高度虛弱的炎癥性脫髓鞘疾病，于成年初期出現并表現出多種癥狀，藥物治療通常效果不好。皮質功能障礙已被證明是MS的發生發展的關鍵因素，而皮質脊髓的可塑性高度參與了MS主要的癥狀，因此TMS也被用來治療MS相關癥狀。LEON等[36]的一項針對多發性硬化的綜述表明，TMS可以改善多發性硬化患者肢體痙攣水平，但是由于沒有在足夠數量的對照研究中復制結果，因此尚不能定義確切的證據水平。為了保證在MS患者中適當使用TMS，有必要對更多患者進行進一步設計良好的隨機對照臨床試驗，以獲得更高水平的證據。PALM等[37]回顧了經顱磁刺激在MS患者中的應用，在數項研究中評估了TMS用于治療痙攣的效果，結果不一。總體而言，關于經顱磁刺激治療MS數據很少，需要更多的研究來闡明NIBS在MS治療中的潛在作用。

rTMS改善MS肢體痙攣的機制研究也不成熟，有綜述顯示近來能夠誘導皮質可塑性的非侵入性腦刺激技術的發展，特別是rTMS或經顱直流電刺激，在MS相關的痙攣改善方面具有一定的效果，這可能與rTMS可改善中樞興奮性、促進突出重塑等有關。KORZHOVA等[38]將22例進行性多發性硬化癥患者隨機分為兩組，第一組的患者接受了頻率為10 Hz的rTMS療法，第二組患者接受了iTBS；所有患者均接受了10個療程的雙腿初級運動區刺激；結果兩組患者的痙攣性明顯降低，兩種方案的結果之間沒有顯著差異。這或許支持rTMS用于MS的肢體痙攣，因為不管是叢集性刺激還是單純重復刺激均可改善肢體痙攣。但是需要細化刺激方案以更準確地檢測各種刺激方式對治療結果影響的差異。多大頻率、刺激部位、刺激強度等均需要進一步研究。

5 TMS治療其他疾病肢體痙攣

rTMS不僅對常見疾病引起的肢體痙攣有效，對一些少見疾病的痙攣可能也有效。純遺傳性痙攣性輕癱(pure hereditary spastic paraparesis，PHSP)患者的腿部肌肉中樞運動傳導時間通常異常延長。這種異常可能與痙攣相關步態障礙的病理生理學有關，SERRANOVA等[39]的研究發現TMS治療早期腿部H反射明顯減少，而對照組沒有這種改變。這表明TMS可調節中間神經元和比目魚肌運動神經元的興奮性，并改善下肢痙攣，以改變步態。LEFAUCHEUR等[40]對繼發性痙攣患者連續5 d每天進行20 min的1 Hz的rTMS訓練，刺激強度為運動閾值的90%，結果極大地減輕了痙攣性疼痛。因此研究者認為低頻rTMS可以改善嚴重的全身性肌張力障礙中的某些癥狀，但是這些結果應在更多的對照研究中確認。這兩項研究都顯示了rTMS在痙攣中的應用價值，由于處于研究起步階段，很多參數需要進一步明確。

6 結語

rTMS作為無創性腦刺激技術中研究最成熟的一種技術，其對各種疾病肢體痙攣的效果研究仍處于發展階段。雖然陽性結果居多，但也不乏陰性結果，但是rTMS具有其他治療手段不具有的優勢，它可以直接調節中樞神經，這無疑是中樞神經系統疾病需要的。rTMS刺激參數，包括頻率、強度、刺激方式、部位、治療頻率等均需針對每種疾病進行進一步多中心、大樣本研究，來確定最優治療方案。