內鏡下大腸息肉切除術圍術期抗栓藥物的應用

張麗娟 綜述陳安海 審校

遵義醫科大學附屬醫院消化內科，貴州遵義564500

大腸息肉是從結直腸黏膜表面突出到腸腔的息肉樣病變，是起源于上皮組織非黏膜下腫瘤的隆起，在未確定病理性質前均稱為息肉，息肉存在癌變可能，盡早切除可最大程度降低大腸癌的發生率及相關死亡率。術后出血(post-polypectomy bleeding，PPB)是內鏡下息肉切除術最常見的并發癥，發生率為0.3%～6%[1]。目前越來越多行內鏡下息肉切除術的患者正在服用抗栓藥物，包括抗血小板藥物(APA)及抗凝藥物，可用于預防各種情況的血栓栓塞事件，包括心房顫動、深靜脈血栓形成、急性冠脈綜合征和高凝狀態，以及防止冠狀動脈支架等血管內裝置的血栓事件等[2]。圍術期繼續服用抗栓藥物會增加出血的風險，但是如果停藥又會增加心腦血管血栓栓塞事件發生的風險。有報道稱，支架血栓形成的病死率高達45%，其中停用抗栓藥物是最大的危險因素[3]。血栓栓塞事件即使在暫時停用抗栓藥物后也可能發生，后果可能是毀滅性的，而高風險手術后的出血，盡管頻率增加，但通常很容易識別，很少與任何顯著的發病率或死亡率相關[2]。目前已發表了不少內鏡操作期間抗栓藥物管理的指南(JGES[4]、ASGE[5]、BSG/ESGE[6]、APAGE/APSDE[7]等)，根據出血風險將內鏡操作進行出血風險分層，分為低風險及高風險，其中內鏡下息肉切除術均被列為高出血風險內鏡操作。現在的指南及研究更加強調停止使用抗栓藥物引起的血栓栓塞風險，而不是繼續使用抗栓形成藥物引起的出血風險。在實際臨床工作中，抗栓藥物在內鏡下大腸息肉切除術圍術期的管理需要個體化、精準化地應用。

1 抗血小板藥物

我國常用的抗血小板藥物(APA)包括非甾體類藥物(如阿司匹林ASA)、噻吩吡啶類藥物(如氯吡格雷、普拉格雷等)。前者通過不可逆地阻斷環氧合酶途徑來抑制血小板聚集，從而抑制了血小板中花生四烯酸對前列腺素和血栓烷的合成，阿司匹林停藥后需7～9 d才能完全恢復血小板功能；而后者選擇性抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，而對花生四烯酸的代謝沒有直接影響[8]，口服氯吡格雷3～7 d達到穩態，停藥后5 d內血小板聚集和出血時間逐漸回到基線[9]。阿司匹林降低了不穩定型冠狀動脈綜合征與急性心肌梗死患者的死亡率和復發率，如果長期服用，可減少約三分之一的血管事件及約六分之一的血管死亡[6]。氯吡格雷聯合阿司匹林比單獨使用阿司匹林在減輕急性血小板起始表現的臨床事件方面更有效[10]，雙重抗血小板治療(DAPA)在預防冠狀動脈支架阻塞方面具有特定而關鍵的作用[6]。

1.1 抗血小板藥物在圍術期的出血及栓塞風險通常認為，非甾體藥物對內鏡下息肉切除術后出血的影響較小，有研究認為盡管使用非甾體類藥物會增加輕微自限性出血的發生率，但未觀察到大出血率的增加[11]。有研究主張服用噻吩吡啶的患者與非使用者的PPB率差異不顯著[12]，但一篇薈萃分析(包括574例接受氯吡格雷治療的受試者和6 169名對照者)顯示，持續使用氯吡格雷導致PPB的總體風險較高，雖立即出血的風險不顯著，但遲發性出血的風險明顯增高[13]。最近的一項前瞻性研究報道，與停用氯吡格雷的患者相比，持續服用氯吡格雷的患者立即和遲發性PPB發生率略高，然而，這種差異在統計學上并不顯著[14]。聯合使用阿司匹林和噻吩吡啶藥物是PPB的危險因素[15]，阿司匹林的PPB率在3.2%～8.8%，噻吩吡啶的PPB率在0.85%～13.4%，而雙重抗血小板藥物的PPB率在54.0%至87.8%之間[16]。在長期服用低劑量阿司匹林進行二級預防的患者中，阿司匹林的中斷與心腦血管事件風險增加3倍有關，其中70%發生在中斷后7～10 d[6]。阿司匹林停藥后發生的冠狀動脈事件占冠狀動脈復發的13.3%[17]，而暫時停用口服抗血小板藥物會增加30 d內心肌梗塞和死亡的風險[18]。當兩種抗血小板藥物都被停用時，支架血栓形成的中位時間可以短至7 d，而當繼續服用一種抗血小板藥物時，中位時間延長至122 d[19]。

1.2 抗血小板藥物在內鏡下大腸息肉切除術圍術期的管理ASGE[5]、BSG/ESGE[6]、APAGE/APSDE[7]

指南均認為：阿司匹林單藥治療在內鏡下息肉切除術中是安全的，建議幾乎所有內鏡操作中可繼續口服阿司匹林，可根據患者個體血栓形成和出血的風險考慮是否停用阿司匹林。BSG/ESGE[6]認為內鏡下黏膜剝離術(ESD)或內鏡下黏膜切除術(EMR)出血風險大，建議大于2 cm的結腸病變的EMR和所有ESD患者術前停用阿司匹林，APAGE/APSDE[7]則建議所有接受大(＞2 cm)息肉的ESD和EMR或者超高出血風險手術的患者停用阿司匹林。JGES[4]的建議稍有不同，對于停藥后血栓栓塞風險高的患者，在高出血風險內鏡手術前同樣認為不需停用阿司匹林單藥治療；而對于血栓栓塞風險低的患者，阿司匹林可以停藥3～5 d；若是雙聯用藥，可推遲高出血風險的內鏡手術。針對噻吩吡啶藥物，各指南建議稍有不同。BSG/ESGE[6]建議若術前評估心血管風險低，則在術前5 d停用噻吩吡啶；若評估心血管風險高，則繼續服用阿司匹林，并與心臟病專家聯系評估停用噻吩吡啶的風險和益處。APAGE/APSDE[7]建議患者在高出血風險內鏡手術前至少5 d停用噻吩吡啶，同時繼續服用阿司匹林，與心血管風險無關，此外，超高風險手術可能需要同時停用兩種抗血小板藥。JGES[4]及ASGE[5]建議在高出血風險內鏡術前5～7 d停用噻吩吡啶，或改用ASA單一療法(血栓栓塞風險高患者)，JGES[4]建議血栓栓塞高危患者也可用西洛他唑替代，充血性心力衰竭患者禁用。如果是DAPA，ASGE[5]、BSG/ESGE[6]、APAGE/APSDE[7]都建議停用噻吩吡啶并繼續服用阿司匹林，該治療持續到噻吩吡啶可以安全重啟。手術后，各指南建議藥物重啟時間不完全一致：阿司匹林通常不會因內鏡手術而停用。考慮到在給藥噻吩吡啶后發生顯著的抗血小板活性之前有一段相對較長的時間(3～5 d)，JGES[4]、ASGE[5]建議術后一旦確認止血可恢復噻吩吡啶，有血栓形成風險的患者ASGE[5]建議可考慮噻吩吡啶的負荷劑量。BSG/ESGE[6]根據已知的出血和血栓形成的風險，建議術后48 h才能恢復噻吩吡啶。APAGE/APSDE[7]建議在內窺鏡檢查后5 d內盡早恢復噻吩吡啶的治療。

2 抗凝藥物

抗凝藥物(ACs)包括維生素K拮抗劑(華法林)、肝素衍生物、直接因子Xa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班等)和直接凝血酶抑制劑(達比加群)，這些藥物通過多種作用機理(包括維生素K依賴性凝血因子的拮抗作用，直接和間接酶促阻斷以及與抗凝血酶的結合)來抑制凝血級聯反應中的一個或多個步驟，從而防止血液凝固。華法林具有較長的半衰期，其抗凝血作用可在停止治療后持續3～5 d，而建立抗凝作用需要2～3 d，如果需要立即進行抗凝治療，那么通常采用皮下注射低分子量肝素(LMWH)來實現[10]。

2.1 華法林在圍術期的出血及栓塞風險多數研究認為，對于所有使用華法林的患者，與非抗凝患者相比，術后風險增加。即使國際標準化比值(INR)在治療范圍內或小于治療范圍，因為纖維蛋白在傷口修復過程中具有重要作用，抗凝劑抑制凝血級聯反應可能導致傷口修復延遲，即使適當控制活化部分凝血活酶時間(APTT)和/或INR，也會導致較高的出血率[20]。息肉切除術時不中斷華法林會使PPB的風險增加約10%[21]。一項回顧性研究在不中斷抗凝治療的情況下對小于10 mm的小息肉進行息肉切除術，該研究顯示，在225例息肉切除術的樣本中預防性放置了止血夾，需要輸血的重度PPB和不需要治療的輕度PPB的發生率分別為0.8%和1.6%[22]。有報道稱圍手術期短期停用華法林(≤5 d)與低血栓栓塞風險相關[23]，每100例停用華法林的患者就有1例導致預后不良的血栓栓塞并發癥[24]。

2.2 華法林在內鏡下大腸息肉切除術圍術期的管理BSG/ESGE[6]指南里提出：在進行高風險內鏡檢查時，如內鏡下大腸息肉切除術，低血栓風險的患者建議在術前5 d停用華法林，這同APAGE/APSDE[7]一致，均建議術前查INR(BSG/ESGE[6]確保INR＜1.5，APAGE/APSDE確保INR＜2)；而高血栓風險的患者，BSG/ESGE[6]建議術前暫時停用華法林，停用2 d后予LMWH橋接治療，手術前24 h給予最后一劑LMWH，ASGE[5]也建議肝素橋接治療，APAGE/APSDE[7]建議是在INR低于2.0時使用肝素橋接治療。但是即便停用華法林治療，息肉切除術后的出血風險也會增加，應充分告知患者及家屬這一點[6]。服用華法林的患者中擬行出血風險較高的胃腸鏡手術，JGES[4]建議術前3～5 d停用華法林(術前確認INR＜1.5)，改用普通肝素橋接，2017年的補充指南中[25]又指出，作為肝素橋接治療的替代方案，在內窺鏡手術中可考慮對INR在治療范圍內的患者繼續華法林治療(將INR維持在治療范圍的低端)或在手術當天停用華法林，若術前查INR超過治療范圍下限，非瓣膜性心房顫動患者可暫時改用直接口服抗凝劑(DOAC)，而瓣膜性心房顫動患者在人工瓣膜置入后不能改為DOAC。聯合使用華法林與抗血小板藥的患者，根據患者的病情最好將高出血風險的胃腸鏡手術推遲至抗栓藥物停藥，如果不能推遲，可應給予阿司匹林或西洛他唑與華法林持續治療(將INR維持在治療范圍內)或肝素替代治療相結合；對于非瓣膜性房顫患者，也可以在手術前暫時從華法林轉為DOAC[25]。手術后，對于沒有出血的患者，一般認為抗凝藥物可以在手術當天重新開始使用。低血栓風險的患者，APAGE/APSDE[7]建議一旦確認止血，立即恢復華法林，而ASGE[5]、BSG/ESGE[6]建議在手術當晚以平時的每日劑量重新開始華法林治療，注意復查凝血功能；對于血栓栓塞風險高的患者，BSG/ESGE[6]及APAGE/APSDE[7]建議在術后予肝素橋接，直到INR達到治療范圍。JGES[4]建議確認止血后可以恢復肝素，若患者能夠口服可予停藥前劑量重新開始華法林治療，當INR恢復到治療范圍時停用肝素。

3 新型抗凝藥物

直接口服抗凝劑(DOAC)也被稱為NOACs(非維生素K口服抗凝劑或新型口服抗凝劑)，是抗凝治療的一大進展。其中達比加群是凝血酶抑制劑，利伐沙班、阿哌沙班和埃多沙班因子Xa抑制劑。當前，越來越多地使用DOAC預防動脈或靜脈血栓栓塞；與華法林相比，DOAC具有更好的藥理特性，例如更好的劑量反應，個體之間抗凝活性的差異較小，維生素K攝入量對抗凝活性沒有影響以及幾乎沒有藥物相互作用[26]，它與華法林相比同樣有效甚至更加有效，且無需監測。DOAC的缺點是，常規的凝血試驗如活化的部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶原時間(PT)，對于評估DOAC的抗凝效果的敏感性和特異性較差[27]。DOAC是速效藥物，給藥后0.5～5 h達到峰值血藥濃度。DOAC的半衰期也很短(大約12 h)，并且其抗凝作用在停藥后48 h內會減弱[25]。由于所有DOAC都在一定程度上由腎臟排泄，其中達比加群的藥代動力學受腎功能影響最大，有研究表示DOAC在腎衰竭時藥物半衰期可能會延長[10]。據估計，每年接受口服抗凝劑治療的房顫患者中約有10%需要中斷治療以接受手術或侵入性治療[27]。

3.1 DOAC在圍術期的出血及栓塞風險YU等[28]對11 504例接受抗血栓治療的患者(1 590例DOAC、3 471例華法林和6 443例氯吡格雷)和599 983例接受結腸鏡下息肉切除或內窺鏡黏膜切除術的對照組進行了分析，結果顯示，與對照組相比，氯吡格雷和華法林增加了PPB、腦血管意外或心肌梗死和住院的幾率，然而，與對照組相比，接受DOAC治療的受試者胃腸道出血、腦血管意外或心肌梗死和住院的風險沒有顯著增加。最近的一項研究中85例年齡(73±8)歲(男性59例、女性27例)接受DOAC治療的非瓣膜性房顫患者進行擇期手術，圍手術期出血的患者沒有發生致命的出血，而圍手術期的血栓栓塞事件導致了更嚴重的結果，3例發生血栓栓塞，其中2例心臟驟停，結果表明在擇期手術中預防血栓栓塞更為重要[27]。

3.2 DOAC在內鏡下大腸息肉切除術圍術期的管理BSG/ESGE[6]及APAGE/APSDE[7]指南里指出使用DOAC的患者進行包括內鏡下息肉切除術等高出血風險內鏡檢查時，需考慮DOAC的選擇(達比加群與其他類型DOAC)和患者的肌酐清除率(CrCl)：若使用其他類型DOAC，建議術前至少48 h服用最后劑量的DOAC(APAGE/APSDE[7]要求CrCl＞15 mL/min)；使用達比加群的患者，若腎功能損害建議延長停藥期，BSG/ESGE[6]建議CrCl(或eGFR)為30～50 mL/min，在手術前72 h服用最后一劑量，對于任何腎功能迅速惡化的患者，應咨詢專科醫師意見。APAGE/APSDE[7]不推薦DOAC治療的患者術前使用低分子量肝素或肝素橋接。2017年JGES補充指南[25]里提出擬行高出血風險的胃腸鏡手術，接受DOAC治療的患者應繼續口服DOAC直至手術前1 d，并在手術早晨停用DO-AC。與華法林的重啟不同，華法林會導致抗凝治療延遲數天，而在服用DOAC治療劑量后的3 h內，抗凝治療強度就會恢復；由于侵入性手術后與治療強度抗凝相關的出血風險很高，BSG/ESGE[6]建議在高風險手術后延遲重新引入DOAC；延遲時間取決于具體出血的風險，通常為24～48 h；對于具有嚴重出血風險的手術，例如EMR或ESD，在DOAC患者處于相對較低的血栓形成風險類別的情況下，可以考慮更長的停藥時間。ASGE[5]建議若術后12～24 h內不能重新開始治療劑量的DOAC，血栓栓塞風險高的患者應該考慮采用肝素橋接來降低血栓栓塞的風險。JGES補充指南[25]建議在手術次日早上重啟，若有血栓栓塞超高風險，可以在手術后的次日早晨恢復DOAC治療之前給予肝素橋接治療。BSG/ESGE[6]、APAGE/APSDE[7]在恢復DOAC藥物時不推薦橋接治療，建議充分止血后盡早恢復使用。

4 肝素橋接治療

肝素橋接治療相關的PPB的特點是發病率高，發病晚，且反復出血，導致出院時間長，因此擬進行肝素橋接治療時應獲得充分的知情同意[29]。一項隨機對照試驗的結果顯示，與未接受肝素橋接治療的患者相比，接受肝素橋接治療的患者在擇期手術后大出血的風險增加[30]。而最近的研究表明肝素橋接療法的使用并沒有顯著改變任何圍手術期事件的發生，包括血栓栓塞和大出血[31]。另一項隨機對照試驗(1 884名參與者)報告稱，肝素橋接療法增加了大出血的風險，卻在預防動脈血栓栓塞方面并不優越[32]。基于這些觀察，選擇橋接療法時應該更加謹慎，后期仍需繼續重視及探討。

5 對指南的依從性差

雖已有不少指南給出指導性意見，約60%和2/3的受訪者在知道指南的前提下分別對氯吡格雷和華法林采取了與美國胃腸內窺鏡協會(ASGE)指南不同的做法[33]。近期的一篇報道指出，醫師對指南的依從性及患者對指南的依從性均較差，并由此導致了不良后果，不遵守指南最常見的原因有缺乏對期刊預先證明指南的認識，不愿改變做法，指南建議的低質量證據，不同指南之間的差異以及潛在的法醫學問題，臨床醫生不遵守指南造成PPB的風險增加近4倍，嚴重心血管事件的風險增加約15倍[34]。遵循指南建議的患者沒有發生任何血栓事件，這表明臨床醫生遵守已公布的指南的重要性。為了改善依從性和患者預后，需要繼續教育抗栓藥物的圍手術期治療方法。

6 結語

抗栓治療的患者日益增多，也出現越來越多各種藥理機制類型的新型抗栓藥物，甚至有的患者需口服三種及以上抗栓藥物(該綜述并沒有擴展到溶栓藥物、靜脈注射抗凝血酶制劑以及口服三種及以上抗栓藥物)，這些藥物會導致內鏡下息肉切除術出血風險進一步增加，通常可以通過輸血、再次內鏡治療等措施來控制，很少致命，但這些治療也會增加患者的痛苦和經濟負擔。血栓栓塞事件可能導致終身殘疾，重大心血管事件甚至可能導致死亡。對于擇期手術，有足夠的時間來規劃抗栓治療的最佳管理，需充分評估患者狀況：(1)術中出血風險；(2)抗栓藥物對出血風險的影響；(3)與圍手術期停用抗栓藥物有關的血栓栓塞事件的風險。在內鏡圍手術期改變抗血栓治療的決定必須是個體化的，甚至需要內鏡醫生和心內科醫生、血液科醫生之間的合作制定單個患者治療方案，對于復雜患者的風險管理至關重要。