無宮腔受壓子宮肌瘤對輔助生殖結局影響的Meta分析

褚春芳，唐世倩，李珊珊，張宇迪，吳玉梅

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院 a.婦科，b.婦瘤科，北京 100006)

子宮肌瘤是育齡女性最常見的良性腫瘤，也是影響女性生殖健康的常見病，其累積發病率約占育齡女性的27%[1]。子宮肌瘤發病率隨年齡增長呈上升趨勢，隨著分娩年齡的延遲，子宮肌瘤將困擾更多有生育要求的女性[2]。肌瘤的大小、數量及位置不同引發的癥狀也不同，包括異常子宮出血、盆腔壓迫等，在國內外子宮肌瘤的診治指南中均指出對于有癥狀的子宮肌瘤應予以積極干預和手術治療[3]，而無癥狀不影響宮腔形態的子宮肌瘤對生育的影響以及臨床處理意見仍未達成共識[4-5]。

子宮肌瘤對生育力有顯著影響[6-8]。研究提示，子宮肌瘤可通過多種機制影響內膜容受性而對生育力造成影響，如使宮腔受壓變形、改變子宮內膜功能、影響子宮內膜基因表達、誘發慢性子宮內膜炎癥、引起子宮內膜供血障礙和增加子宮收縮等[9-15]。不同部位的肌瘤對妊娠的影響也不同，研究表明影響宮腔形態的黏膜下子宮肌瘤[國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分型0、1和2型]與輔助生殖胚胎植入率和臨床妊娠率降低有關[16]，手術切除肌瘤有助于改善輔助生殖結局[17-19]。然而，無宮腔受壓的子宮肌瘤對體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)生殖結局的影響仍存在爭議[20-22]。本研究擬對無宮腔受壓子宮肌瘤對IVF生殖結局的影響進行系統綜述，探討無宮腔受壓肌瘤對輔助生殖結局的影響。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 系統檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science和Ovid數據庫，檢索時間為建庫至2019年11月31日，根據PRISMA指南進行系統的回顧和薈萃分析[23]。文獻檢索采用主題詞和自由詞相結合的方法，檢索詞為("non-cavity-distorting fibroids or leiomyomas or myomas" or "fibroids that do not distort the uterine cavity" or "fibroids without uterine cavity involvement")AND("in vitro fertilization" or "fertilization-in vitro" , "intracytoplasmic sperm injection" or "sperm injection intracytoplasmic(ICSI)" , "reproductive techniques assisted" or "embryo transfer" or "embryo implantation")。數據庫檢索由兩名研究人員獨立進行。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①研究類型：非隨機對照的觀察性研究。②研究對象：行IVF-ET的女性(包括接受卵細胞質內單精子注射的女性)。肌瘤組為無宮腔受壓肌瘤患者，無肌瘤組為無肌瘤患者，國籍、種族、病程不限。③結局指標包括活產率、臨床妊娠率、胚胎植入率、流產率、自然流產率、早產率、異位妊娠率等。

1.2.2排除標準 ①動物實驗；②存在宮腔受壓的子宮肌瘤或未闡述肌瘤是否壓迫宮腔的研究；③數據不完整且無法從作者處獲得相關數據的研究；④重復發表的文獻、個案報道、綜述、學位論文及評述類論文。

1.3文獻選取與資料提取 由兩名獨立的審閱者檢索目標標題和摘要。如果符合選擇標準，將獲得全文以進一步檢查并決定是否保留。在重復研究發表的情況下，選用最新的研究。兩位審閱者之間出現分歧時，通過進一步的審閱和調整或由第三位審閱者進行協商來解決。

1.4結局指標 主要結局指標為活產率，次要結局指標為胚胎植入率、臨床妊娠率、流產率(包括自然流產率)、異位妊娠率、早產率。臨床妊娠定義為經陰道超聲證實具有胎兒心臟活動的宮內妊娠，早產定義為分娩孕周<37周。

1.5方法學質量評價 使用Newcastle-Ottawa量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評估納入研究的質量[24]。NOS包括選擇、可比性和暴露三個方面。在選擇類別中評估4個項目，每個項目僅獲得一個分數；可比性類別中的每個項目均有兩個分數；暴露類別中的3個項目分別授予一個分數。分數相加得出總分數，NOS最高分為9分。

1.6統計學方法 采用RevMan 5.3和Stata 15.0軟件輸入和分析數據。P>0.1且I2=0%時，認為各研究間無異質性，采用固定效應模型分析；相反，采用隨機效應模型分析。對納入研究進行敏感性分析，以分析各項研究對合并效應量的影響。采用二分類結果計算95%CI的風險比(risk ratio，RR)，并使用Z檢驗測試差異。繪制漏斗圖并采用Egger評估文獻是否存在發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1檢索結果 檢索數據庫共獲得文獻1 215篇，去除重復文獻408篇，依據標題或摘要排除758篇。其余49項研究通過閱讀全文篩選，最終共納入29項[25-53]研究。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征 本研究共納入29項[25-53]非隨機對照研究，其中肌瘤組3 419例，無肌瘤組7 172例，納入研究的主要特征見表1。所有納入研究的質量均根據非隨機對照研究的NOS逐項評估，其中3項研究得分9分，23項研究得分8分，3項研究得分7分，各研究間的選擇偏倚風險較低，且每項研究的NOS得分均≥7分。

2.3Meta分析結果

2.3.1活產率 19項研究[25-32，38-39，43-45，47-50，52-53]報告了活產率，包括7 369個IVF周期。各項研究間存在輕度異質性(I2=21%，P=0.20)，采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，與無肌瘤組相比，肌瘤組活產率顯著降低(RR=0.73，95%CI0.67～0.80，P<0.000 01)，見圖2。漏斗圖分析顯示，發表偏倚較小(P=0.195)，見圖3。對活產率進行敏感性分析，以調查薈萃分析的結果是否依賴于特定研究，結果表明沒有任何一項研究對合并的估計有實質性影響，見圖4。

2.3.2臨床妊娠率 29項研究[25-53]報告了臨床妊娠率，各項研究間存在中度異質性(I2=44%，P=0.007)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，與無肌瘤組相比，肌瘤組臨床妊娠率降低(RR=0.81，95%CI0.75～0.89，P<0.000 01)，見圖5。

續表1

圖2 無宮腔受壓子宮肌瘤對IVF-ET活產率的影響

圖3 活產率的漏斗圖

2.3.3胚胎植入率 14項研究[26,29,31,33,37,40-41,44,46,48-49,51-53]報告了胚胎移植率，各研究間存在輕度異質性(I2=38%，P=0.07)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，與無肌瘤組相比，肌瘤組植入率降低(RR=0.78，95%CI0.68～0.88，P=0.000 1)，見圖6。

2.3.4流產率 22項研究[25-26，28-30，33-34，36-41，43-47，49-50，52-53]報告了自然流產率和人工流產率，各項研究間無異質性(I2=0%，P=0.88)，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，與無肌瘤組相比，肌瘤組女性流產率顯著增加(RR=1.46，95%CI1.24～1.71，P<0.000 01)，見圖7。

圖4 活產率敏感性分析

圖5 無宮腔受壓肌瘤對IVF-ET臨床妊娠率的影響

圖6 無宮腔受壓肌瘤對IVF-ET胚胎植入率的影響

圖7 無宮腔受壓肌瘤對IVF-ET流產率的影響

2.3.5自然流產率 5項研究[30，40，45，47，53]報告了自然流產率，各項研究間無異質性(I2=0%，P=0.94)，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，與無肌瘤組相比，肌瘤組的自然流產率增加(RR=1.67，95%CI1.12～2.48，P=0.01)，見圖8。

2.3.6異位妊娠率 5項研究[25，28，45，47，50]報告了異位妊娠率，各項研究間無異質性(I2=0%，P=0.76)，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，兩組異位妊娠率比較差異無統計學意義(RR=1.20，95%CI0.43～3.35，P=0.73)，見圖9。

2.3.7早產率 4項研究[26，31，43，52]報告了早產率，各項研究間無異質性(I2=0%，P=0.82)，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，兩組早產率比較差異無統計學意義(RR=1.01，95%CI0.63～1.61，P=0.97)，見圖10。

圖8 無宮腔受壓肌瘤對IVF-ET自然流產率的影響

圖9 無宮腔受壓肌瘤對IVF-ET異位妊娠率的影響

圖10 無宮腔受壓肌瘤對IVF-ET早產率的影響

3 討 論

子宮肌瘤是育齡期女性常見的良性腫瘤，因不孕行輔助生殖助孕的女性中很多合并子宮肌瘤，有明顯癥狀的子宮肌瘤建議手術處理，引起宮腔形態改變的子宮肌瘤建議在輔助生殖前予以處理，但無癥狀無宮腔壓迫的子宮肌瘤在行輔助生殖助孕前是否需要處理及是否會對輔助生殖結局造成影響仍存在爭議，是困擾廣大患者和婦產科醫師的問題。

Jun等[47]的回顧性研究比較了141例合并無宮腔受壓肌壁間肌瘤患者與406例無肌瘤患者首次IVF周期的妊娠結局，結果發現無宮腔受壓肌壁間肌瘤對IVF妊娠結局無明顯影響。而Behbehani等[25]的回顧性隊列研究比較了94例合并無宮腔受壓肌壁間肌瘤患者與764例無肌瘤患者929個新鮮單胚移植周期的妊娠結局，結果發現與無肌瘤組相比，無宮腔受壓肌瘤組的臨床妊娠率和活產率較低(32%比47%，P=0.005；25.5%比37.8%，P=0.02)。此外，多項病例對照研究發現，與無肌瘤患者相比，合并無宮腔受壓肌瘤患者IVF-ET的活產率、臨床妊娠率均顯著降低[34，38，45，53]。Sunkara等[20]對納入的2009年前的19項研究進行Meta分析，結果提示，無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤可對IVF-ET的妊娠結局造成負面影響。Metwally等[54]進行的包含10項研究的Meta分析結果提示，目前尚無證據表明合并無宮腔受壓肌壁間肌瘤對IVF-ET的臨床妊娠率、活產率和流產率造成影響。本薈萃分析納入了29項研究，包括3 419例合并無宮腔受壓肌瘤患者和7 172例無肌瘤患者，結果顯示：與無肌瘤組相比，肌瘤組活產率、臨床妊娠率、胚胎植入率均降低，流產率和自然流產率顯著增加(P<0.05)，但兩組異位妊娠率、早產率比較差異無統計學意義(P>0.05)。本項薈萃分析結果與Wang等[55]的研究結果相似，均提示無宮腔受壓的子宮肌瘤可對IVF的生殖結局造成不利影。

本研究采取了一系列措施避免偏倚。首先，由兩名審閱者獨立進行系統的文獻檢索和數據提取工作，以避免選擇偏倚。本研究漏斗圖分析結果顯示無發表偏倚。同時本研究對活產率的研究進行了敏感性分析，結果提示合并研究的敏感性較低，結果穩健、可靠，各研究間的異質性較小。此外，所有納入研究均根據非隨機對照研究的NOS逐項評估，各項研究的NOS得分均大于7分。但本研究也存在一定的局限性：①無法獲得每例患者的具體數據進行個體水平的分析；②不同研究確定肌瘤是否影響宮腔形態的方法不同，部分研究使用超聲或磁共振成像等影像學方法，而部分研究則使用宮腔鏡檢查作為評估手段，導致各研究間存在一定的臨床異質性；③研究表明肌瘤大小、FIGO分型、數量對輔助生殖結局的影響不同[27，30，55-57]，但在納入的研究中，肌瘤的平均大小、數量和類型不同，只有1項研究報告了肌瘤的FIGO分型[26]，且有些研究并未詳細描述肌瘤大小、位置等信息，故存在一系列混雜因素可能會對結果造成影響。

Yan等[58]的研究結果提示，合并直徑>2.85 cm肌壁間肌瘤患者的活產率明顯低于無肌瘤患者(RR=0.86，95%CI0.74～0.99)；Yan等[26]比較151例FIGO 3型肌壁間肌瘤患者與453例無肌瘤患者的卵細胞質內單精子注射妊娠結局，結果發現，FIGO 3型肌瘤、單個肌瘤直徑或總肌瘤直徑>2.0 cm對胚胎植入率、臨床妊娠率和活產率均存在負面影響，但并沒有增加臨床流產率。基于上述研究結果推測，不同位置、大小的無宮腔受壓的肌壁間肌瘤對IVF結局的影響不同，故未來仍需要嚴格納入標準的隨機對照試驗和前瞻性研究進一步明確不同位置、大小肌瘤對輔助生殖結局的影響。此外，盡管有研究結果表明無宮腔受壓的肌瘤結節會對輔助生殖結局造成負面影響，且一些回顧性研究提示壁間肌瘤剔除術有助于改善妊娠結局[20，59-60]，但剔除子宮肌瘤能否改善輔助生殖結局仍需要進一步明確。臨床工作中需根據患者的具體情況采取個體化的治療方案。

綜上所述，無宮腔受壓的子宮肌瘤會對輔助生殖結局造成不利影響，其活產率、臨床妊娠率以及胚胎植入率低于無肌瘤組，而流產率增加。但仍需要設計良好的隨機對照和前瞻性研究進一步明確不同位置、大小的肌瘤對輔助生殖結局的影響，以更好地指導臨床工作。