糖尿病視網膜病變發病機制及治療的研究進展

邸莎，王天鉻,2，逄冰，李敏

(1.中國中醫科學院廣安門醫院內分泌科，北京 100053； 2.北京中醫藥大學，北京 100029)

糖尿病視網膜病變(diabetes retinopathy，DR)是糖尿病主要視網膜微血管并發癥之一，根據其嚴重程度可分為非增殖性DR和增殖性DR。數據分析顯示，2010年全球DR、增殖性DR和威脅視力的DR(嚴重的視網膜病變和視網膜黃斑水腫)分別占糖尿病患者的34.6%、7.0%和10.2%[1]。在我國45歲及以上人群中約有1 316萬人存在DR，其中DR、非增殖性DR、增殖性DR分別占糖尿病患者總數的18.45%、15.06%和0.99%，且DR患病人數隨著糖尿病患者病程的延長而增加；與城市地區糖尿病患者相比，我國農村地區糖尿病患者患DR的風險顯著升高[2]。DR的患病率、致殘率較高，是成人失明的主要原因之一。DR的發生是多種機制共同作用的結果，如多種原因導致的細胞凋亡、白細胞淤滯、神經元凋亡、內皮細胞增殖，引起視網膜血管通透性增加、神經退行性變、新生血管形成等，最終導致血-視網膜屏障破壞[2-5]。早期診斷非增殖性DR可延緩DR的病情進展。現就DR發病機制及治療的研究進展予以綜述。

1 DR的發病機制

1.1炎癥 糖尿病患者視網膜中神經營養因子與炎癥介質的平衡被打破，導致視網膜內皮細胞和神經細胞發生慢性炎癥反應，產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，招募炎癥介質，引起血管通透性增加、毛細血管無灌注、神經退行性變、新生血管形成；此外，在炎癥環境下，異常白細胞與內皮細胞相互作用，亦可導致視網膜血管損傷[3]。糖尿病患者的炎癥細胞因子[如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6和IL-8等]水平均顯著升高，且其表達水平與糖尿病的嚴重程度相關；同時，糖尿病患者的趨化因子(如單核細胞趨化蛋白1、巨噬細胞炎性蛋白1α、巨噬細胞炎性蛋白1β)水平也升高，而單核細胞趨化蛋白1水平升高可導致視網膜血管滲漏[4]。

黏附分子介導的白細胞-內皮細胞黏附與糖尿病患者白細胞淤滯有關。糖尿病患者的白細胞黏附增加，如白細胞β2整合素(CD11a、CD11b、CD18)水平升高；同時，內皮細胞黏附分子(如細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、選擇素)水平在糖尿病患者中也升高；白細胞黏附、浸潤導致毛細血管閉塞以及有害分子(如炎癥介質、超氧化物)釋放，進而損傷血管內皮細胞和神經膠質細胞[5]。

此外，視網膜神經膠質細胞在維持視網膜結構及穩態中發揮重要作用，其中包括星形膠質細胞、Müller細胞和小膠質細胞。高血糖可激活小膠質細胞，增加腫瘤壞死因子-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白1、VEGF分泌；而促炎細胞因子導致的炎癥與Müller細胞和星形膠質細胞的參與有關[5]。由此可見，長期高血糖可導致機體及局部視網膜細胞因子(包括炎癥因子、趨化因子等)水平升高，內皮細胞、神經膠質細胞功能障礙，從而引起視網膜微血管和神經損害，形成DR。

1.2氧化應激 高血糖可打破氧化與抗氧化之間的平衡，增加氧化水平、減少抗氧化水平，導致氧化應激[6]。氧化應激可通過細胞焦亡、凋亡、自噬以及神經退行性變導致炎癥、線粒體功能障礙和細胞死亡，進而導致神經、血管和視網膜組織損傷，其中，活性氧類(reactive-oxygen species，ROS)積累可損害組織以及視網膜血管，最終導致DR；長期高糖環境主要通過蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)途徑、多元醇途徑、己糖胺途徑以及晚期糖基化終末產物(advanced glycation end-products，AGEs)形成等引起氧化應激[7]。氧化應激與炎癥在糖尿病及其并發癥的發生發展中相互影響，發揮關鍵作用。

1.2.1PKC途徑 高血糖導致視網膜中的ROS水平升高，并經過AGEs-AGEs受體、多元醇途徑，間接活化PKC；同時，高血糖還可導致二酰甘油水平升高，而二酰甘油是PKC的重要激活劑，二酰甘油-PKC途徑通過調節血管細胞通透性、細胞外基質水平、細胞生長、血管生成、細胞因子反應以及白細胞黏附等導致視網膜血管結構和功能改變[3,8]。此外，PKC還可通過增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性導致ROS水平升高，并影響還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1、2、3亞型的組裝和激活[7,9]。

1.2.2多元醇途徑 多元醇途徑又稱山梨醇-醛糖還原酶途徑，是一種次要的葡萄糖代謝途徑，在視網膜病變中起關鍵作用。高血糖可通過多元醇途徑增加葡萄糖通量，而醛糖還原酶通過多元醇途徑將葡萄糖轉化為胞內山梨醇，從而導致視網膜內皮細胞和周細胞的滲透性損傷；山梨醇導致的滲透性損傷可增加神經元凋亡以及膠質纖維酸性蛋白-星形膠質細胞衰減[7-8,10]。多元醇途徑中會產生果糖，而果糖可被磷酸化為果糖-3-磷酸，隨后果糖-3-磷酸又被分解為3-脫氧葡萄糖醛酮，果糖-3-磷酸和3-脫氧葡萄糖醛酮均是強糖基化劑，可導致AGEs形成；同時，多元醇途徑還可導致細胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸耗竭，影響還原型谷胱甘肽和一氧化氮的產生，從而導致抗氧化失衡[7]。此外，多元醇途徑還是導致神經和血管異常的唯一葡萄糖毒性機制[7-8,10]。

1.2.3己糖胺途徑 己糖胺生物合成途徑是一種營養傳感途徑，可影響胰島素抵抗的發生發展。糖尿病代謝異常可引起血管內皮細胞內線粒體過氧化物過量產生，導致己糖胺途徑過度活化[4]。而己糖胺途徑的活化可刺激線粒體內ROS的過量產生，加重氧化應激[11]。此外，過度活化的己糖胺途徑還可阻斷高血糖誘導的轉化生長因子-α、轉化生長因子-β1和纖溶酶原激活因子抑制物轉錄增加[12]，但具體的基因轉錄機制目前尚不明確。

氧化應激中積累的ROS一方面通過激活核因子κB、促分裂原活化的蛋白激酶級聯反應，導致促炎介質產生，進而促進VEGF的表達；另一方面，PKC通過形成AGEs激活多元醇通路，產生VEGF，增加視網膜血管通透性及異常血管的形成[13-14]。同時，ROS還可引起線粒體酶的表觀遺傳變化，形成一種代謝記憶，即使控制血糖水平也不能緩解DR的癥狀[8]。此外，在視網膜細胞中，升高的ROS可上調基質金屬蛋白酶-9和基質金屬蛋白-2的表達，導致線粒體膜電位損傷，進而導致細胞凋亡[15]。

1.3腎素-血管緊張素系統 糖尿病患者視網膜中的腎素原、血管緊張肽原、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素轉換酶、血管緊張素Ⅱ1型受體水平均顯著升高[16]。腎素-血管緊張素系統可改變血管通透性，導致血-視網膜屏障破壞，最終導致DR。腎素原與其受體結合，通過胞外信號調節激酶1、胞外信號調節激酶2促進VEGF產生，進而導致血-視網膜屏障功能失調，其中，血管緊張素Ⅱ是引起糖尿病視網膜血管、神經損害的主要因子：①血管緊張素Ⅱ通過增加細胞凋亡導致周細胞活力下降，從而使周細胞和內皮細胞脫離血管系統；②血管緊張素Ⅱ可誘導增殖性DR患者的玻璃體生化指標異常，包括VEGF升高、AGEs沉積、基質金屬蛋白酶-9和膠原水平升高等；③血管緊張素Ⅱ通過刺激血管緊張素Ⅱ1型受體激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，產生ROS，進而導致糖尿病視網膜神經節細胞損傷和死亡[3,16]。

1.4細胞因子

1.4.1VEGF VEGF是DR發病機制中的關鍵因子，尤其是在增殖性DR、黃斑水腫發展中。缺氧時，視網膜內皮細胞、周細胞和色素上皮細胞表達VEGF，刺激血管生成并增加毛細血管通透性；VEGF可通過活化促分裂原活化的蛋白激酶促進內皮細胞增殖，還可誘導緊密連接蛋白磷酸化，從而增加血管通透性[5]。在DR發病機制中，VEGF的獨立通路逐漸被證實，其中，促紅細胞生成素是一種強效的由缺血誘導的血管生成因子，在增殖性DR VEGF獨立通路中發揮重要作用；此外，還可應用蛋白質組學方法探究VEGF的獨立通路[3]。

1.4.2AGEs 在高血糖狀態下，AGEs通過非酶糖基化反應形成，而葡糖胺重排反應產物的額外氧化和脫水反應利于形成蛋白質結合AGEs，且此種結合具有不可逆性[17]；此外，煙草、吸煙、飲食等也可產生AGEs。AGEs通過多種機制導致視網膜周細胞丟失、內皮功能障礙、血管炎癥、血管生成等。例如，AGEs與細胞外基質中關鍵分子異常交聯可降低血管彈性，增加血管壁厚度和硬度；AGEs與其受體結合可激活下游信號通路，導致核因子κB核易位、生長因子合成以及促炎細胞因子和黏附分子水平升高，進而導致細胞功能紊亂；AGEs與其受體結合還可增加視網膜內皮細胞通透性，導致血管滲漏以及血-視網膜屏障破壞[3-5,17]。

1.4.3促紅細胞生成素 促紅細胞生成素在視網膜缺血中具有神經保護作用；同時，促紅細胞生成素還是一種缺血誘導蛋白，具有顯著的血管生成潛能，可促進視網膜血管內皮細胞中VEGF無關的血管生成[3,18]。促紅細胞生成素通過與其受體結合發揮促血管生成作用，該血管生成活性涉及多種信號轉導通路，如胞外信號調節激酶、Janus激酶、信號轉導及轉錄激活因子5等[19]。

1.4.4生長激素和胰島素樣生長因子 生長激素和胰島素樣生長因子均可調節視網膜內皮前體細胞功能，在缺氧條件下促進視網膜血管生成；胰島素樣生長因子-1還可破壞血-視網膜屏障，增加視網膜血管通透性[3]。研究顯示，垂體自發性破壞或垂體切除術后，DR患者病情得到不同程度的改善[20]；而生長抑素可抑制視網膜新生血管生成，并對神經具有一定保護作用[21]。多個隨機對照試驗結果顯示，皮下注射奧曲肽(為天然生長抑素的同系物)可延緩DR進展，減少患者對激光治療的需求，同時可降低玻璃體積血率[22]。

2 DR的預防和治療

2.1DR的預防 臨床醫師應對糖尿病患者及其家屬進行DR相關知識教育，包括減少DR的可調控危險因素、采取健康生活方式、規律鍛煉等。良好的自我管理(如健康飲食、規律運動)以及正確服用藥物控制高血糖、高血壓，均可降低視力損傷性DR的發生風險；此外，對DR可調控危險因素進行干預，也可降低DR的發生率及惡化風險；對于糖耐量受損的超重或肥胖個體，生活方式干預可降低視網膜微動脈瘤的發生率；同時，還應保持良好的心情[23-26]。

2.2DR的治療

2.2.1控制代謝紊亂

2.2.1.1控制血糖 高血糖可引起機體一系列生化改變，最終導致DR發生。DR惡化與糖尿病病程長、血糖控制不佳、高血壓等因素有關，多數證據支持血糖大幅度、快速下降與DR早期惡化有關[27]。糖尿病控制及并發癥研究、英國前瞻性糖尿病研究均證明，嚴格控制血糖可降低DR的發生風險[22，28]。糖化血紅蛋白每降低1%，DR的發生風險降低30%～40%，且效果可持續較長時間(代謝記憶)[29]。然而，糖尿病與血管疾病試驗顯示，積極控制血糖并不能顯著影響2型糖尿病患者視網膜病變的發生發展[30]。退伍軍人糖尿病試驗數據顯示，經過5年隨訪發現，強化血糖控制對改善視網膜病變并無顯著益處[31]。以上研究結果存在差異的原因可能與人群差異、隨訪時間及治療時間有關。但值得注意的是，與應用常規降糖治療方案相比，應用強化降糖治療方案的糖尿病患者視網膜病變進展率降低，因此不能排除強化血糖控制的延遲益處[32-33]。與其他口服降糖藥相比，二甲雙胍可降低青光眼和DR的發生率，尤其對青光眼有保護作用[34]。另有臨床試驗顯示，索馬魯肽可顯著降低DR患者的糖化血紅蛋白水平，但也增加了DR的發生率[35]。

2.2.1.2控制血壓 高血壓是DR的一個重要且可改變的危險因素。收縮壓每增加10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，早期DR風險則增加約10%，增殖性DR風險增加15%，而嚴格血壓控制可使2型糖尿病患者視網膜病變進展風險降低約33%、視力提高約50%，需要激光治療的患者減少約33%[28]。一些降壓藥(如腎素-血管緊張素系統抑制劑)，除可降低血壓外，還具有其他作用。有研究表明，賴諾普利可降低視網膜病變和增殖性DR的發生風險[36]。然而，另有試驗顯示，坎地沙坦可降低1型糖尿病患者視網膜病變進展風險，同時延緩2型糖尿病患者視網膜病變進展[37-39]。關于腎素-血管緊張素系統的研究顯示，依那普利和氯沙坦均可顯著降低1型糖尿病患者視網膜病變進展風險，這一結果與研究期間患者血壓的變化無關[40]。由此可見，與其他降壓藥相比，針對腎素-血管緊張素系統的藥物在降低視網膜病變風險方面優勢顯著。

2.2.1.3調節血脂 血脂異常也可能在DR發病機制中起一定作用。有研究表明，視網膜病變的嚴重程度與三酰甘油水平升高有關，且與高密度脂蛋白水平呈負相關[41]。非諾貝特干預及降低糖尿病事件試驗表明，非諾貝特可使因激光治療損害視力的2型糖尿病患者DR的發生率降低31%[42]。表明非諾貝特還可通過其他未知機制發揮作用，如非諾貝特的舒張血管、抗炎、抗細胞凋亡作用[43]。有研究顯示，與單純應用辛伐他汀治療相比，非諾貝特聯合辛伐他汀治療可延緩DR進展[44-45]。丹麥一項針對62 716例糖尿病患者的研究發現，在確診DR前應用他汀類藥物可顯著降低DR的發生風險[46]。另有數據顯示，服用2年降脂藥物的2型糖尿病患者發生非增殖性DR、增殖性DR或黃斑水腫的風險降低，同時行玻璃體內注射抗VEGF藥物、激光治療或玻璃體切割術的患者也隨之減少[45]。

2.2.2抗VEGF治療 抗VEGF藥物主要包括貝伐單抗、阿柏西普、雷珠單抗、康柏西普等，可用于各種原因導致的黃斑水腫及眼底新生血管性疾病的治療。而哌加他尼鈉為選擇性VEGF抑制劑，可與細胞外VEGF165結合，抑制其活性，并阻礙其與VEGF受體結合，抑制新生血管生成[47]。一項隨機對照試驗比較232例增殖性DR患者行玻璃體內注射阿柏西普與應用全視網膜光凝術治療的療效，結果顯示，用藥52周后，接受阿柏西普治療的患者視力顯著改善；52周時，30例增殖性DR患者發展為黃斑水腫，12例接受阿柏西普治療的患者發展為黃斑水腫[48]。玻璃體腔內注射術的罕見不良反應之一是眼內炎，頻繁注射導致眼內炎的發生率增加[5]。

2.2.3激光治療 目前激光治療仍是眼科治療威脅視力性DR的主要方法。激光治療可預防視力喪失，但會產生不良反應。激光治療DR的方法包括兩種：①全視網膜光凝治療，治療增殖性DR；②激光光凝治療，治療糖尿病視網膜水腫的黃斑(局灶性或格柵樣)。全視網膜光凝是指使用激光燒傷視網膜，保留中央黃斑，導致已生成的視網膜新生血管減少并抑制DR進展。DR研究與早期治療DR研究均將全視網膜光凝作為增殖性DR的主要治療方法，其中DR研究中納入1 758例增生性DR患者，應用全視網膜光凝術治療后，患者5年以上嚴重視力喪失的風險降低了50%；早期治療DR研究中則納入3 711例病變較輕的DR患者，結果發現，早期使用全視網膜光凝術可顯著降低患者進展為高危DR的風險[22]。

2.2.4局部應用糖皮質激素治療 目前糖皮質激素改善黃斑水腫的機制尚不明確，可能的機制包括糖皮質激素可穩定、重構血-視網膜屏障以及收縮毛細血管、下調VEGF的表達。目前用于治療黃斑水腫的糖皮質激素主要包括曲安奈德、磷酸地塞米松和醋酸氟輕松。糖皮質激素的抗炎作用可影響血管的滲漏及生成，而糖皮質激素的抗炎作用包括阻斷細胞因子產生、抑制VEGF-A誘導的白細胞黏附；糖皮質激素還可直接下調VEGF-A表達，增加緊密連接蛋白的產生并減少其磷酸化；此外，糖皮質激素還具有神經保護作用[49]。

2.2.5玻璃體切除手術治療 持續性玻璃體積血和牽引性視網膜脫離是晚期視網膜病變的致盲并發癥，主要通過玻璃體切割術治療。玻璃體切割術可降低視網膜新生血管以及黃斑水腫的風險，同時增加虹膜新生血管和白內障發生風險[3]。研究顯示，對于1型糖尿病合并嚴重玻璃體積血的患者，早期行玻璃體切割術(1～6個月內)較晚期行玻璃體切割術(1年)更有可能獲得理想的視力結果，但對2型糖尿病患者是否也有此種益處還未見報道[50-51]。此外，玻璃體切割術也可用于不能接受激光治療的糖尿病黃斑水腫患者[52]。

2.2.6其他治療 阿司匹林、PKC抑制劑、羥苯磺酸鈣等口服藥也均可有效抑制DR早期病變[53]。抗VEGF藥物可阻止甚至逆轉增殖性DR和黃斑水腫，其通過注射入玻璃體而發揮作用，可減輕全身的不良反應[3]。此外，基因改變也是治療DR的一種有效手段，主要通過基因置換、修飾等方式改變致病基因，即用正常核苷酸序列替代DR患者病變細胞中缺陷基因中的核苷酸序列[53]。

3 小 結

近年來糖尿病患者逐年增加，其并發癥患病人群也隨之增加。微血管并發癥是糖尿病患者致死、致殘的主要原因之一。其中，DR是導致發達國家成人失明的首要原因，但其發病機制復雜，目前尚未完全闡明。現代醫學治療DR的手段主要包括控制代謝紊亂、抗VEGF、激光、糖皮質激素以及手術治療等，但均具有局限性和不良反應。中醫藥治療DR臨床療效確切，可減輕患者癥狀、延緩疾病進展。未來，中西醫結合治療DR可進一步提高臨床療效，同時，還應積極探索療效確切的中藥在防治DR中的作用機制。