阿爾茨海默病神經(jīng)免疫病機及治療研究進展

劉娟，肖青青，李會，胡紀(jì)可

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心，成都 610041； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院針灸科，成都 610000)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病機制多樣且復(fù)雜，以神經(jīng)元變性或丟失所致的腦萎縮、老年斑等為主要病理特征[1]，病理改變區(qū)域主要分布在頂葉、顳葉及額葉聯(lián)合區(qū)(如大腦皮質(zhì)、海馬及基底前腦)[2]。有學(xué)者提出，AD的發(fā)生可能與腦內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)的激活有關(guān)，強烈的免疫反應(yīng)易攻擊機體的神經(jīng)組織，引起神經(jīng)細胞損傷或死亡[3]。多項研究顯示，β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)誘導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)在啟動AD級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素[4-6]。目前國內(nèi)外學(xué)者逐步開展了對AD神經(jīng)免疫病學(xué)機制的研究，明確了神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)對AD發(fā)病的重要作用，但具體機制尚未明確，全面分析AD神經(jīng)免疫學(xué)病理機制有望為AD的新型靶向治療提供重要參考。盡管現(xiàn)階段臨床上關(guān)于AD的治療策略眾多，但對AD的控制效果不佳，且對于不同治療方案的優(yōu)勢尚缺乏系統(tǒng)性分析。現(xiàn)就AD神經(jīng)免疫病機及治療進展進行闡述。

1 膠質(zhì)細胞

1.1小膠質(zhì)細胞 AD的典型病理特征包括老年斑、神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白異常聚集以及纖維纏結(jié)等[7]。神經(jīng)免疫反應(yīng)在AD發(fā)病中起重要作用，包括激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞、細胞因子及相關(guān)信號通路、突觸和神經(jīng)元等。小膠質(zhì)細胞是大腦中重要的免疫效應(yīng)細胞，占大腦全部膠質(zhì)細胞的5%～10%，在腦內(nèi)多個部位分布，可釋放抗炎因子和促炎因子[8]。小膠質(zhì)細胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要免疫細胞，在腦內(nèi)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的免疫功能，其可被炎癥因子、病原微生物或細菌等激活而分泌大量的細胞炎癥因子，造成微循環(huán)障礙及正常組織的損傷[9]。與正常動物的腦組織相比，AD動物腦組織中激活的小膠質(zhì)細胞主要分布在Aβ斑塊附近，且小膠質(zhì)細胞的激活與纖維狀A(yù)β的存在密切相關(guān)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，AD小鼠白細胞介素(interleukin，IL)-10高表達的腦組織中Aβ斑塊中載脂蛋白E基因的水平更高，這可能是引起AD小鼠認(rèn)知功能障礙的主要原因之一[11]，而小膠質(zhì)細胞可有效清除細胞外的Aβ[12]。

激活小膠質(zhì)細胞可明顯抑制炎癥因子受體激活，并調(diào)節(jié)Aβ的清除，從而達到調(diào)節(jié)免疫失衡的目的，對AD的防治有重要作用[13]。動物研究顯示，小膠質(zhì)細胞可通過阻止A1型星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[14]。國外研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞在AD的發(fā)生中可能發(fā)揮重要作用[15]。小膠質(zhì)細胞可通過抑制炎癥細胞因子的分泌，減輕神經(jīng)毒性所造成的神經(jīng)元損傷[16]。

1.2星形膠質(zhì)細胞 星形膠質(zhì)細胞是機體內(nèi)分布最廣泛的一類細胞，也是體積最大的一種膠質(zhì)細胞。星形膠質(zhì)細胞具有突起，主要伸展充填在神經(jīng)細胞胞體及其突起間，具有支持和分隔神經(jīng)細胞的作用，與血腦屏障密切相關(guān)。近年來關(guān)于星形膠質(zhì)細胞參與AD神經(jīng)免疫學(xué)機制的研究較多。一項早期的國內(nèi)研究提示，星形膠質(zhì)細胞功能異常或退變會破壞星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元間的信息傳遞，引起神經(jīng)元功能紊亂，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病[17]。星形膠質(zhì)細胞的缺氧耐受性強，可與神經(jīng)血管單元內(nèi)所有細胞共同作用。星形膠質(zhì)細胞激活后可轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)性星形膠質(zhì)細胞并釋放大量的炎癥因子，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)，造成神經(jīng)元損傷[18]。活化的星形膠質(zhì)細胞常表現(xiàn)為腫脹、肥大、突起增多以及膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達升高，可能參與間隙碎片及其他異物的清除[19]。星形膠質(zhì)細胞一旦激活將促進腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、載脂蛋白E及S100β蛋白釋放，在神經(jīng)元損傷及癡呆癥的形成中發(fā)揮重要作用，星形膠質(zhì)細胞的病理變化和功能改變是AD發(fā)病的重要機制之一[20]。星形膠質(zhì)細胞與AD的關(guān)聯(lián)性可能為AD的靶向治療提供新思路。

2 炎癥細胞因子

近年來，Aβ沉積所致神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)在AD神經(jīng)變性過程中的核心作用備受關(guān)注，神經(jīng)炎癥反應(yīng)是AD早期發(fā)病的獨立危險因素，而免疫調(diào)控在AD炎癥效應(yīng)中發(fā)揮重要作用[21]。AD模型大鼠與空白對照組大鼠血清及腦脊液中T、B細胞及細胞因子等水平或表達存在明顯差異[22]。AD模型動物腦脊液中免疫分子存在不同程度的升高[23]。糖皮質(zhì)激素類藥物可增強Aβ的海馬神經(jīng)元毒性，通過上調(diào)細胞內(nèi)Ca2+和周期蛋白依賴性激酶5信使RNA的水平，促進Aβ引起的海馬神經(jīng)元tau異常磷酸化，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損傷[24]。此外，在AD的病理過程中Aβ易沉積，Aβ及細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)共同形成免疫原并激活機體的免疫反應(yīng)，免疫反應(yīng)通過激活小膠質(zhì)細胞釋放炎癥介質(zhì)，在導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)的同時加劇Aβ沉積并形成惡性循環(huán)[25]。AD的發(fā)病過程常伴隨外周炎癥反應(yīng)，而炎癥細胞因子可能與AD的認(rèn)知功能障礙程度有關(guān)[26]。

2.1IL-2 IL-2是一種由活化T細胞分泌的細胞因子，是趨化因子家族的重要成員之一，其與體內(nèi)可溶性IL-2受體相互作用介導(dǎo)免疫反應(yīng)，參與機體炎性病理改變，與一系列免疫紊亂疾病相關(guān)。IL-2還可為神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞提供營養(yǎng)，在有效增強海馬神經(jīng)元樹突活性的同時發(fā)揮明顯的神經(jīng)元發(fā)育保護作用[27]。有研究明確指出，腦源性IL-2在海馬膽堿能神經(jīng)元再生中起重要作用[28]。IL-2主要負(fù)責(zé)免疫細胞的活化，在外周免疫系統(tǒng)中其主要作用是激活調(diào)節(jié)T細胞吞噬Aβ，繼而有效控制腦組織炎癥反應(yīng)，有效保護神經(jīng)功能[29]。動物實驗顯示，IL-2可激活淀粉樣前體蛋白/早老蛋白小鼠腦中的T細胞，繼而明顯緩解AD小鼠的臨床癥狀[30]。Alves等[31]研究表明，IL-2在改善AD小鼠淀粉樣蛋白病變、突觸功能以及記憶功能方面發(fā)揮重要作用，能明顯減輕小鼠AD癥狀。IL-2是AD神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)中的有效標(biāo)志物，AD患者病情越嚴(yán)重，IL-2水平越低，其表達水平直接影響AD患者的病情進展[32]。

2.2TNF-α TNF-α主要由巨噬細胞分泌，具有調(diào)節(jié)免疫細胞功能、殺傷腫瘤細胞的作用，其功能失調(diào)參與多種疾病的發(fā)生。TNF-α屬于細胞信號通路中的重要一環(huán)，是多種藥物作用的靶向目標(biāo)，其與AD具有一定的相關(guān)性。研究表明，AD患者腦內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)在其發(fā)病中起重要作用，TNF-α、IL-6及IL-8在AD病灶中大量表達，且老年斑附近被激活的小膠質(zhì)細胞中亦可表達炎癥因子，炎癥細胞因子不僅與AD患者的神經(jīng)元變性過程有關(guān)，還可通過刺激產(chǎn)生多種急性期蛋白，促進Aβ在AD患者腦內(nèi)神經(jīng)炎性斑塊中沉積，而Aβ的高表達也會進一步激活小膠質(zhì)細胞，加快AD病情的進展[33]。既往研究顯示，AD模型鼠腦組織中的TNF-α明顯升高，其高表達與AD的發(fā)病密切相關(guān)[34]。

TNF-α在機體多個部位發(fā)揮重要作用。在外周免疫系統(tǒng)中，TNF-α主要由活性巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生，大腦內(nèi)的TNF-α主要由神經(jīng)元等產(chǎn)生，而TNF-α在體內(nèi)主要聚集在小膠質(zhì)細胞或星形膠質(zhì)細胞的損傷部位，促進腦組織內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膠質(zhì)細胞活化，加劇患者病情進展[35]。有研究認(rèn)為，TNF-α水平升高與AD小鼠的認(rèn)知缺陷密切相關(guān)[36]。屈相玲等[37]報道，參蓉補腦膠囊可明顯提高AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，其機制可能與參蓉補腦膠囊能夠有效降低小鼠大腦皮質(zhì)中TNF-α等的表達、減輕炎癥損傷有關(guān)。以上研究提示，TNF-α參與AD神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)，有望為AD的診治提供新思路。

2.3IL-10 IL-10是一種多細胞源、多功能的細胞因子，參與調(diào)節(jié)細胞的生長與分化以及炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。IL-10是典型的抗炎細胞因子，主要由T細胞、樹突狀細胞及外周巨噬細胞產(chǎn)生，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中通過抑制致炎因子及其受體的表達以及活化發(fā)揮明顯的抗炎作用，通過下調(diào)抗原呈遞細胞表面分子標(biāo)志物的表達，有效抑制細胞的免疫功能，并通過抑制神經(jīng)生長因子的表達或啟動神經(jīng)元內(nèi)的抗凋亡信號有效促進神經(jīng)元的活化，參與AD的發(fā)病。早期研究認(rèn)為，IL-10表達下調(diào)是AD發(fā)病的危險因素之一，AD患者血清和大腦中的IL-10信號通路異常，IL-10過表達可明顯降低突觸蛋白豐度，影響患者認(rèn)知功能，而IL-10缺失則可有效減輕AD樣行為缺陷，并改善先天免疫缺陷，避免斑塊聚集[38]。研究顯示，腦組織內(nèi)IL-10過表達可增加小鼠載脂蛋白E與不溶性淀粉樣蛋白的聚集，促進載脂蛋白E與Aβ的相互作用并形成復(fù)合物，而載脂蛋白E-Aβ復(fù)合物可明顯降低小膠質(zhì)細胞對Aβ的清除能力[39]。IL-10在AD神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)中起重要作用，未來可能用于AD的治療。

3 基于神經(jīng)免疫學(xué)機制的藥物

3.1抗Aβ藥物 AD患者常存在不同程度的膽堿能系統(tǒng)障礙，因此作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物可用于AD的治療。目前批準(zhǔn)用于AD治療的藥物只有膽堿酯酶抑制藥和美金剛，但治療效果有限，不能滿足臨床需求，因此亟須尋找新的治療藥物。隨著對AD免疫調(diào)節(jié)機制研究的深入，新型治療藥物將不斷出現(xiàn)。

Aβ毒性假說作為AD的主要發(fā)病機制，針對Aβ產(chǎn)生和降解的靶向藥物的研發(fā)工作逐步完善。抗Aβ藥物可阻止Aβ生成，降低Aβ含量。β-分泌酶和γ-分泌酶是Aβ形成所必需的酶。研究顯示，β-分泌酶抑制藥AZD3293可通過免疫炎癥反應(yīng)促進Aβ降解，發(fā)揮抑制AD病程進展的作用[40]。相關(guān)研究指出，Aβ抗體免疫球蛋白不僅能有效增強患者腦組織對Aβ的免疫反應(yīng)，還能在降低患者腦中Aβ含量的同時達到治療AD的目的[41]。Ⅱ期臨床試驗中β-分泌酶抑制藥安全有效，但未能通過Ⅲ期臨床試驗，隨后發(fā)現(xiàn)的促進Aβ降解的藥物(如Bapineuzumab和Solanezumab)也未能通過Ⅲ期臨床試驗[42]。單克隆抗體Aducanumab治療AD的效果良好，可劑量依賴性地降低患者腦內(nèi)Aβ的含量[43]。Sevigny等[44]研究表明，Aducanumab可明顯減少AD患者腦中Aβ斑塊；Khanna等[45]報道，Aβ單克隆抗體治療AD的效果理想。由此可見，抗Aβ藥物治療AD的效果明確。

3.2抗炎藥物 神經(jīng)炎癥反應(yīng)是AD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。研究顯示，長期服用非甾體抗炎藥物者AD的發(fā)生風(fēng)險相對較低，非甾體抗炎藥物在AD防治中起一定作用[46]。雙氯芬酸鈉、羅非考昔及尼美舒利對AD的治療也有一定作用，可減緩疾病導(dǎo)致的認(rèn)識功能損害，而吲哚美辛可延緩AD發(fā)病進程，治療AD的效果確切[47]。另有動物研究表明，布洛芬聯(lián)合抗氧化劑對AD大鼠神經(jīng)有一定的保護作用，在一定程度上可抵抗AD所致的大腦損害[48]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀鈣治療AD模型小鼠具有明顯的抗炎作用[49]。甘草素具有包括抗炎作用在內(nèi)的多靶向作用，可有效保護AD模型動物的神經(jīng)功能[50]。綜上，抗炎藥物可控制AD患者病情，對患者的神經(jīng)功能有明顯的保護作用。但目前關(guān)于抗炎藥物治療AD的研究較少，還需進一步全面探究。

4 小 結(jié)

AD屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其可能病機及假說高達30多種，而免疫病機和免疫治療是近年探究的新方向。小膠質(zhì)細胞及星形細胞高度活化、補體系統(tǒng)激活、細胞因子作用均可引起神經(jīng)元損傷、老年斑形成及認(rèn)知功能損害，從而導(dǎo)致AD發(fā)病。此外，AD的神經(jīng)免疫病機也是目前研究的熱點，隨著研究的深入，可能為AD的防治提供更個性化的選擇。免疫治療、抗Aβ治療、抗炎治療對延緩或阻止AD的發(fā)生進展有積極作用，但目前應(yīng)用于臨床的藥物有限。隨著科學(xué)技術(shù)不斷進步，關(guān)于AD免疫病機的研究將取得更多的突破，相關(guān)免疫病機藥物也將逐漸被開發(fā)。