膀胱癌發病危險因素及與PET-CT輻射的相關性

杜光輝 付志剛 薛敏敏

膀胱癌，是最常見的泌尿系統惡性腫瘤，主要集中在歐美等發達國家[1]。在中國，近年來膀胱癌的發病率和死亡率均有明顯的上升趨勢[2-3]。

Pet-CT(positron emission tomography-computer tomography)全稱為正電子發射計算機斷層掃描。它利用放射性核素示蹤技術，分析生物組織器官的血流、功能、代謝變化情況，以精確顯示人體特定器官、組織的代謝狀態的影像學技術，在惡性腫瘤的診斷和預后評估中發揮重要作用[4]。醫療輻射主要分為檢查輻射和放療輻射，PET-CT作為醫療檢查輻射，被廣泛應用到腫瘤的診斷甚至健康體檢中，其輻射是否會引起惡性腫瘤的發病或加重一直被人擔心和恐懼。Pet-CT輻射主要來源于CT本身和放射性藥物18F-FDG，而18F-FDG則是通過尿液排出體外，在膀胱內停留的時間較其他器官久，故膀胱所受輻射吸收劑量最大，因此，關于Pet-CT是否可以誘發膀胱癌，尚需進一步研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究通過病歷回顧來分析，由于大量研究表明，慢性尿路感染、膀胱結石、血吸蟲病感染等泌尿系統疾病是膀胱癌的危險因素[5-6]，故本研究選擇患病風險較高的泌尿外科作為研究病歷來源。研究過程分為兩大部分。

第一部分：膀胱癌發病危險因素的研究。從2013～2016年在本院泌尿外科住院患者中篩選優質病例，記錄這些患者目前膀胱癌患病情況，并追溯其3年前的住院或體檢信息，來推斷哪些因素可導致膀胱癌。由于膀胱癌較其他基礎疾病發病率低，為了保證足量的膀胱癌病例，故此次研究的第一部分主要采取追溯性回顧研究。

第二部分：Pet-CT對膀胱癌致病的相關性研究。為2010-2016年在本院泌尿外科所篩選的非膀胱癌患者，在致病高危的年齡段內，去除包含第一部分研究所得出的其它危險因素的患者，篩選出符合條件的病例，對比住院期間行PET-CT檢查的患者和未行Pet-CT檢查的患者，統計患者3年后有無膀胱癌發病的情況。

以上兩階段通過嚴格的病例篩選，最終納入分析有效病例分別為632例、899例。

1.1.1 膀胱癌發病危險因素 根據2013～2016年在泌尿外科住院患者的患病情況，追溯患者3年前的住院或體檢資料，擁有完整的3年前健康信息的患者病例共632例。其中，男性450例、女182例；年齡19～86歲，<40歲114例、40～75歲387例、>75歲131例。3年后所診斷膀胱癌患者101例、未患膀胱癌的患者531例。

病例納入標準：①在2013～2016年的所有泌尿外科的住院患者中，擁有完整的3年前的住院或體檢資料的患者；②病歷或體檢資料完整、所需項目齊全、臨床數據可靠；③所研究的患者3年前均未檢查過Pet-CT；④回訪時患者或患者家屬配合良好。

1.1.2 Pet-CT對膀胱癌致病的相關性 符合納入標準的患者共899例，主要來自2010～2015年在泌尿外科的非膀胱癌患者。其中，男性655例、女性244例；住院之后的3年期間(膀胱癌發病1個月之前)做過PET-CT檢查的患者共124例，未行PET-CT檢查的患者775例；3年后出現膀胱癌的患者共19例，未患膀胱癌者880例。

病例納入標準：①均為非膀胱癌患者；②年齡段均選在膀胱癌發病率較高的40歲以上患者；③不含有在第一部分研究所得出的其他膀胱癌危險因素的患者；④回訪時患者已故，但在住院后3年內出現膀胱癌的患者；⑤住院前均未曾檢查過Pet-CT；⑥病歷資料完整、所需項目齊全、臨床數據可靠；⑦患者或患者家屬院后回訪配合良好。

病例排除標準：①首次PET-CT檢查發生在確診膀胱癌之后的患者；②病歷資料所包含研究項目不全的患者。

1.2 方法

1.2.1 膀胱癌的發病危險因素分析 根據所收集的住院患者臨床資料及出院后的回訪資料，根據患者3年后的膀胱癌發病情況進行評定。根據專業理論知識，結合臨床經驗，所觀察的可能引起膀胱癌發病的相關因素共18項，一般情況：性別(X1)、年齡段(X2)、肥胖(X3)、吸煙(X4)、輕-中量飲酒(X5)、大量飲酒(X6)、憂郁易怒(X7)、家族史(X8)。既往病史：高血壓(X9)、糖尿病(X10)。身體狀況：高血糖(X11)、高尿酸(X12)、高膽固醇(X13)、高甘油三酯(X14)、腎功能衰竭(X15)。PET-CT檢查情況：PET-CT(X16)。其中：年齡段X2(1：青年<40歲、2：中年40～59歲、3：高齡≥60歲)；家族史X8(1：無惡性腫瘤史、2：非膀胱癌的惡性腫瘤史、3：直系膀胱癌史)。因變量為膀胱癌發病X17(0：無膀胱癌、1：有膀胱癌)。所有患者病例數據采用統一的表格進行收集和記錄，并由本作者親自填寫完成。

1.2.2 Pet-CT與膀胱癌的相關性 對所有符合納入標準的非膀胱癌患者，根據住院后3年期間患者行Pet-CT檢查的有無，分為觀察組(Pet-CT組)和對照組(無Pet-CT組)。根據3年后是否發生膀胱癌的情況，分為膀胱癌組、無膀胱癌組。

1.3 統計學方法

應用SPSS 19.0統計軟件進行統計學處理。多因素采用非條件二元Logistic逐步回歸分析，變量淘汰采用條件似然比法；單因素分析采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 膀胱癌的發病危險因素分析結果

在所分析的632例患者中，膀胱癌患者共101例，占16%；無膀胱癌者531例，占84%。臨床資料比較，見表1～3。

表3 兩組既往史及Pet-CT史結果比較(例，%)

以膀胱癌發病X19為因變量，經多因素非條件Logistic回歸分析，最終進入回歸模型的因素共6個，分別為性別X1、年齡段X2、吸煙X4、大量飲酒X6、家族史X8、高膽固醇X13。因此，多因素Logistic回歸分析結果表明，膀胱癌發病組與無膀胱癌發病組相比，在性別、年齡、吸煙、大量飲酒、家族史、高膽固醇方面的差異有統計學意義(P均<0.05)。見表4。

表4 影響膀胱癌發病的危險因素Logistic回歸分析結果

2.2 Pet-CT與膀胱癌的相關性分析結果

在所分析的非惡性腫瘤的899例病例中，均為不包含第一部分的危險因素(高齡、吸煙、大量飲酒、高膽固醇)的患者，且所有病例均為男性、年齡均大于40歲。其中，Pet-CT組124例，無Pet-CT組775例。最終發生膀胱癌的患者共19例，其中Pet-CT組確診膀胱癌者4例，占3.2%，無Pet-CT組膀胱癌發病15例，占1.9%。結果見表5。

表5 PET-CT與膀胱癌發生的相關性統計結果

由表5可知，行Pet-CT檢查的患者與未行該檢查的患者在膀胱癌的發病率上的差異無統計學意義(P>0.05)，因此，Pet-CT檢查與膀胱癌的發病無相關性。

3 討論

膀胱癌是最常見的泌尿系統惡性腫瘤，發病率約為5.46/10萬，男多于女，好發于老年人，其發病率有隨年齡先增長后減少的趨勢，高發年齡50～70歲，80歲以后發病率有所下降[7]。在本次研究的結果表明：年齡段每提升1個等級，發生膀胱癌的風險就越高。大量研究表明，吸煙被廣泛認為是膀胱癌的獨立危險因素[8-11]，據一篇meta分析[12]指出，吸煙者的膀胱癌發病風險為不吸煙者的2.57倍，且與吸煙量及年限呈正相關，與初始吸煙年齡呈負相關。戒煙后，發病風險降低，戒煙1-4年風險降低約30%，戒煙超過25年風險降低60%[13]。Shiro等[14]報道，即使在已經患膀胱癌的患者中，初次診斷膀胱癌的吸煙者年齡較不吸煙者早6年，而且腫瘤更大、分期更高。

飲酒一直以來都被認為是肝癌、胃癌、胰腺癌的危險因素，但對膀胱癌而言，研究結論并不一致，Zeegers等[15]對30篇流行病研究進行Meta分析，發現飲酒并不直接增加其風險。Pelucchi等[16]認為飲酒不能增加膀胱癌患病風險。宋氏等[17]對20篇世界范圍針對飲酒與膀胱癌相關性研究的文章進行Meta分析得出，重度飲酒(37.5 g/d)能夠增加患膀胱癌的風險，但中度飲酒尚無明確證據證明與其膀胱癌發病顯著相關。酒精對膀胱的致癌機理，可能來自于其代謝產物—乙醛，乙醛能夠損傷DNA，已被列入人類致癌物中[18]。

很多研究[19-21]表明膀胱癌存在明顯的遺傳傾向。在我國，膀胱癌患者的直系親屬患膀胱癌的危險性約為無家族史者的4.43倍[22]。膀胱癌的遺傳傾向在一般人群中主要表現為基因組序列的差異，近年來，全基因組關聯研究(GWAS)，一種對遺傳變異進行總體關聯分析的方法，自2008首次使用后，先后發現了多個可影響膀胱癌發病的基因位點[23-27]，其中CWC27內含子中的一個位點5q12.3與中國人的膀胱癌發病風險顯著相關[28]。

膀胱癌患者男性遠多于女性，可能與男性比女性更容易接觸吸煙、飲酒、芳香胺等危險因素有關，但很多研究除去上述危險因素后，男性發病仍明顯多于女性，可見男性可作為膀胱癌的獨立危險因素，原因尚不清楚，部分研究者認為與雌激素有關，認為雌激素可能抑制膀腕癌發生。

目前醫學界對膽固醇與癌癥的關系說法不一。惡性腫瘤細胞增殖時，膽固醇作為癌細胞的原料，膽固醇的攝取增多、合成加速，因此很多學者認為膽固醇可能增加患癌風險[29-30]，但在另一些研究中[31]，膽固醇與肝癌、肺癌、胃癌、食管癌等的發病呈明顯的負相關，而與膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌等的發病呈正相關，膽固醇與惡性腫瘤之間復雜的相互作用機制仍需進一步探索。

電離輻射是一種可以引起物質電離的輻射，其能量大、頻率高、穿透力強，輻射強度超過一定限度可破壞人體DNA結構引起癌變。目前人工輻射現已遍及各個領域，主要為醫療輻射，研究表明，接受放射線治療的患者其膀胱癌發病率明顯增加[32]。本研究在去除了第一部分研究所得出的高齡、吸煙、大量飲酒、遺傳、高膽固醇危險因素后，對非膀胱癌的男性患者進行了病例對照分析，最終結果表明PET-CT與膀胱癌的發病率無明顯相關。

PET-CT的輻射包括CT和PET，CT輻射來源于掃描時的X線；PET輻射來源于18F-FDG放出的γ射線。成人完成一次Pet-CT后，來自CT的輻射劑量約4.8～13.5mSv，PET約3.8～9.0 mSv，總有效劑量為10.3～21.3 mSv，平均(12.8±2.2)mSv，吸收輻射量較大的器官依次為膀胱、心臟、腦、肝及肺[33]。關于輻射計量與致癌的能力，科學界尚無統一結論。有學者提出線性無閾假說，認為輻射導致癌癥概率與所收到的劑量呈線性關系，微小劑量亦能誘發癌癥，只是概率較小，并隨著輻射劑量的增加而增高，劑量每增加10 mSv，導致癌癥的概率將增加0.55‰[34]。另有學者認為，輻射劑量只有達到某一個閾值時才能致癌，且不同生物、不同器官都有不同的閾值，由于PET-CT的輻射劑量較小，因此不被認為有致癌風險。一篇美國核醫學雜志的文章[35]指出，線性無閾假說忽視了機體組織的保護性生物反應，低劑量的輻射(小于100 mSv)可以刺激生物的適應性反應，其通過涉及150余個基因的DNA修復、抗氧化劑的生成、細胞凋亡、免疫清除受損細胞等過程對抗癌癥的發生，并且這種保護作用還可以抵抗隨著時間推移帶來的外加損害，包括后續的暴露于更高的輻射所帶來的損害。

本次研究雖保持嚴謹，但仍有不足，若充分研究PET與膀胱癌的關系，則需要龐大的健康人群Pet檢查后情況數據進行前瞻性研究。而且輻射對人體的傷害并不會立即發生，可能在數年后或在后代身上才能發生，故本研究所采取的3年觀察期間也有一定局限性。