氫嗎啡酮聯合帕瑞昔布對老年患者胸腔鏡下肺癌根治術后認知功能的保護作用

楊 雪 栗付民 韓靈龍

肺癌具有較高的死亡率和發病率，且易于轉移[1]。目前，根治性手術聯合放化療是肺癌治療的主要手段。與傳統的開放手術相比，腹腔鏡手術可以避免胸壁肌肉分裂和肋骨擴散，從而減少疼痛和術后并發癥，縮短住院時間，提高生活質量[2]。

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是麻醉和手術的嚴重并發癥，相關癥狀包括困惑、焦慮、人格改變和記憶受損等。POCD的發生延長了患者的住院時間，降低了患者的生活質量，增加了術后死亡率[3]。POCD的發病機制不詳，可能與手術和麻醉過程中炎癥因子的釋放、血腦屏障的受損、以及麻醉過程中缺血再灌注損傷造成的氧化應激等因素相關[4-5]。

氫嗎啡酮(hydromorphone，HM)是一種有效的半合成類阿片鎮痛劑，其結構與嗎啡相似，主要通過μ-阿片受體發揮作用，對δ-阿片受體的作用較小。因此，它與其他阿片類藥物具有相同的生理效應，包括鎮痛、鎮靜、快感、瞳孔縮小、胃腸窘迫、胃腸運動減慢、組胺釋放和呼吸抑制[6]。帕瑞昔布(Parecoxib)是COX-2的高選擇性抑制劑，可以降低外周前列腺素的合成以發揮止痛作用，并有消炎和預防痛覺過敏的作用[7]。本研究觀察了氫嗎啡酮聯合帕瑞昔布對老年患者胸腔鏡下肺癌根治術后認知功能的改變情況，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過本院倫理委員會批準?；颊吆炇鹬橥鈺＿x擇本院2018年1月至2019年12月進行的胸腔鏡下肺癌根治術老年患者120例，采用隨機數表法隨機分成4組，氫嗎啡酮組(HM組)、帕瑞昔布組(P組)，聯合組(U組)和對照組(C組)4組，每組30例。納入標準：①年齡>65歲；②ASA分級Ⅰ～Ⅲ。排除標準：①術前簡易精神狀態檢查表MMSE(Minimum Mental State Examination)評分≤23；②患有急性或慢性傳染??；③服用免疫抑制劑等抗炎藥物；④半年內出現中風或存在其他中樞神經癥狀；⑤消化性潰瘍疾??；⑥糖尿病；⑦術前在ICU>3天；⑧體重指數(BMI)>35；⑨存在嚴重的視覺或聽覺障礙，或其他原因不能進行相關測試的；⑩存在術后認知功能障礙病史或其他精神疾病病史。

1.2 麻醉方法

進入手術室后，開放靜脈通路，通過心電圖、無創動脈壓、脈搏血氧飽和度和雙頻譜指數監測患者的生命體征。

麻醉誘導：采用舒芬太尼(0.4～0.6 μg/kg)、異丙酚(1.5～2 mg/kg)、咪達唑侖(2～3 mg)、羅庫溴銨(1 mg/kg)或苯磺酸順阿曲庫銨(0.15～0.2 mg/kg)、地塞米松(5～10 mg)。麻醉維持：瑞芬太尼7～10 μg/kg/h，吸入1～2%七氟醚維持麻醉。當術中出現明顯的鎮痛不充分跡象，如心率或血壓升高時，使用舒芬太尼。順阿曲庫銨0.05 mg/kg每隔30～40分鐘給藥一次。縫合前靜脈注射鹽酸帕洛諾司瓊0.15 mg。

分組：P組和U組患者手術前20 min靜脈注射40 mg帕瑞昔布，H組和U組患者手術結束前15 min注射10 μg/kg的氫嗎啡酮，C組注入生理鹽水。

1.3 數據采集

手術前一天與所有患者進行了訪談，并收集了相關基礎數據，包括年齡、性別、BMI、既往病史、手術時長、麻醉時長、教育史等。記錄術中和恢復期低血壓、心動過緩等不良反應發生情況。并在麻醉前(T0)、手術結束(T1)和麻醉結束(T2)3個時間點獲得靜脈血樣，分離血清后-80 ℃保存，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測IL-6、TNF-α。分別于術前1 d及術后7 d采用簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)[5]評估患者定向力、記憶力及注意力等，總分30分，正常值范圍根據文化程度不同分別為初中及以上24分、小學20分、文盲17分，得分低于以上參考值可確定為POCD[8]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 患者基本情況比較

本試驗共納入患者120例，各組間患者基本情況差異不存在統計學意義(P>0.05)，組間試驗數據存在可比性，詳見表1。

表1 4組患者基本情況比較

2.2 患者術前1天和術后7天MMSE評分及術后POCD發生率的比較

與術前1天相比，4組患者術后第7天MMSE評分顯著下降(P<0.05)。U組POCD的發生率低于C組(P<0.05)，P組與C組之間、H組與C組之間POCD的發生率沒有統計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 4組患者術前1天和術后7天MMSE評分與POCD發生率的比較

2.3 患者術中血清標志物比較

U組患者手術結束后IL-6和TNF-α的水平明顯低于對照組(P<0.05)，P組與C組之間、H組與C組之間IL-6和TNF-α水平差異沒有統計學差異(P>0.05)，見表3。

表3 4組患者術中血清標志物比較

3 討論

肺癌發病率隨年齡增長而升高，目前，根治性手術聯合放化療是肺癌治療的主要手段[9]。由于肺癌患者中老年居多，且術中血流動力學維持較困難，術后存在低氧血癥的風險較高，因此接受肺癌根治手術的老年患者是POCD發生的高危人群[10]。

POCD發生機制不詳，術前虛弱、手術創傷、術后疼痛和老齡等都是POCD的危險因素。在現研究階段，炎癥反應被認為是POCD發生的最重要機制。動物研究發現，抑制炎癥反應中的關鍵酶、使用炎癥因子拮抗劑、調節外周免疫系統、調節神經體液可以減輕神經炎癥反應，改善認知障礙[11]。

本研究結果顯示，氫嗎啡酮聯合帕瑞昔布可以有效降低老年患者胸腔鏡下肺癌根治術產生的炎癥反應，并降低POCD的發病率。

帕瑞昔布是COX-2的高選擇性抑制劑，相較于傳統非淄類抗炎藥物，具有更小副作用，同時可以抑制炎癥反應以及預防痛覺過敏，在術后鎮痛中扮演著重要的角色。但是非甾類抗炎藥物的鎮痛作用存在峰值效應，這在一定程度上影響了這類藥物在術后鎮痛中的主要地位，因此阿片類藥物聯合非甾類抗炎藥物聯合應用很好地彌補了非甾類抗炎藥物鎮痛不足的缺點，同時發揮非甾類抗炎藥物對炎癥的抑制效果。氫嗎啡酮是一種半合成的高效阿片受體激動劑，具有鎮痛效果好，副作用相較于其他阿片類藥物小等優點。因此帕瑞昔布聯合氫嗎啡酮可以很好地抑制術中炎癥因子，同時為術后鎮痛打下良好基礎。因此我們認為氫嗎啡酮聯合帕瑞昔布降低了手術的炎癥刺激并提供了良好的術后鎮痛，是認知功能保護作用的機制之一。

綜上所述，氫嗎啡酮聯合帕瑞昔布對老年患者胸腔鏡下肺癌根治術后認知功能具有保護作用。