中西醫(yī)結(jié)合防治化學(xué)藥物治療后骨髓抑制的研究進(jìn)展

季萍萍， 侯黎莉

(1. 上海交通大學(xué) 護(hù)理學(xué)院，上海，200025；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 護(hù)理部，上海，200011)

惡性腫瘤是全球主要公共衛(wèi)生問題之一，預(yù)計(jì)至2040年，全球癌癥患者數(shù)量將達(dá)到2 950萬[1]，而化學(xué)藥物治療(簡稱“化療”)是其臨床治療中的重要手段。骨髓抑制(MAC)是化療后最常見、最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，其不僅直接降低了患者的生活質(zhì)量，也可能影響患者化療進(jìn)程和效果。現(xiàn)有的防治方法中無論是西醫(yī)還是中醫(yī)研究均取得了一定的進(jìn)展，為患者提供了多樣化的治療方式，而目前文獻(xiàn)報(bào)道中多以中醫(yī)藥防治MAC的研究現(xiàn)狀為主，少見有將兩者共同探討的研究報(bào)道。因此本研究擬歸納總結(jié)目前西醫(yī)和中醫(yī)對化療后MAC病因、病機(jī)的認(rèn)識和防治方法，以期為臨床醫(yī)護(hù)人員權(quán)衡利弊，并制定化療患者M(jìn)AC的綜合防治方案提供參考。

1 MAC的病因和病機(jī)

1.1 西醫(yī)學(xué)對MAC的認(rèn)識

骨髓是人體主要的造血器官，包括造血細(xì)胞和造血微環(huán)境兩大部分，造血細(xì)胞又由造血干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞及各系前體細(xì)胞組成。大多數(shù)化療藥物如烷化劑、嘧啶類似物、蒽環(huán)類藥物等通過引起造血祖細(xì)胞耗竭，破壞骨髓造血與外周血細(xì)胞凋亡的平衡而發(fā)生急性MAC。而卡鉑、百消安、卡氮芥等藥物通過高選擇性毒性作用于造血干細(xì)胞，使其自我更新和分化能力受損而發(fā)生潛在骨髓損傷。有研究[2]指出，化療誘導(dǎo)MAC的機(jī)制可能與化療藥物破壞造血組織形態(tài)結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)造血干細(xì)胞衰老凋亡、破壞骨髓細(xì)胞增殖周期、損傷造血微環(huán)境和破壞骨髓基質(zhì)等有關(guān)。

1.2 中醫(yī)學(xué)對MAC的認(rèn)識

化療藥物屬大寒大熱有毒之品，中醫(yī)學(xué)者根據(jù)患者化療后出現(xiàn)神疲乏力、腰膝酸軟、易外感發(fā)熱和出血等臨床表現(xiàn)，將MAC歸為“血證”、“虛勞”、“內(nèi)傷(或外感)發(fā)熱”等范疇[3]，其在中醫(yī)辨證中尤以氣血兩虛、精血乏源、脾腎虧虛最為關(guān)鍵。賈英杰教授[4]總結(jié)自身臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，MAC的病因病機(jī)為正氣內(nèi)虛，毒瘀并存，“虛、毒、瘀”三者貫穿癌瘤病程始末，且相互影響，因此中醫(yī)防治MAC應(yīng)以扶正補(bǔ)虛、益氣生血為主，以化瘀為常、解毒祛瘀為輔。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)對MAC的防治方法

2.1 優(yōu)化化療方式

有研究[5]指出，動脈化療通過直接將藥物作用于靶區(qū)，可提高局部藥物濃度和延長作用時(shí)間，更有助于減輕患者全身的不良反應(yīng)，提示動靜脈聯(lián)合化療是值得考慮的化療方式。此外，國內(nèi)專家[6]根據(jù)生物鐘和晝夜節(jié)律提出，時(shí)辰化療較常規(guī)化療在改善MAC、惡心嘔吐和黏膜炎等方面效果顯著。但其結(jié)論目前尚缺乏大樣本、多中心臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支撐。

2.2 造血細(xì)胞集落刺激因子

2.2.1 白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子通過促進(jìn)成熟的中性粒細(xì)胞自骨髓釋放至外周血和組織中發(fā)揮抗MAC的作用，其雖起效迅速，但穩(wěn)定性較差，多次用藥可導(dǎo)致患者骨髓造血原料耗竭，影響其整體健康水平。長效劑型的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子與傳統(tǒng)藥物相比，其療效和安全性相當(dāng)，但半衰期延長，血藥濃度更穩(wěn)定，可避免患者因反復(fù)注射造成的痛苦。有學(xué)者[7]指出，預(yù)防性使用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子有助于降低接受高風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者發(fā)生粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度，但該藥依然會引發(fā)骨關(guān)節(jié)肌肉酸痛、皮疹、消化系統(tǒng)不適等不良反應(yīng)，且價(jià)格昂貴，相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)尚不完善，臨床使用仍需綜合考慮。

2.2.2 血小板減少 重組人白細(xì)胞介素-11和重組人血小板生成素可用于防治血小板減少。有研究[8]指出，重組人白細(xì)胞介素-11具有一定的心臟毒性，可能誘發(fā)房性心律失常，老年患者或有心臟病史者慎用。重組人血小板生成素通過促使巨核祖細(xì)胞生長及分化達(dá)到促血小板增多的目的，其常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適、乏力、膝關(guān)節(jié)痛、頭痛、頭暈和血壓升高等。

2.2.3 血紅蛋白減少 紅細(xì)胞生成刺激劑為目前治療化療相關(guān)性貧血的重要方式，其主要優(yōu)點(diǎn)是符合正常生理，耐受性好，可用于門診患者。但目前臨床學(xué)者[9]關(guān)于該藥物使用安全性的問題，如是否導(dǎo)致患者生存周期減少、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、增加血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面仍存在較多爭議，臨床使用需謹(jǐn)慎。

2.3 對癥輸血

嚴(yán)重的MAC可能會導(dǎo)致患者死亡，必要時(shí)應(yīng)給予濃縮白細(xì)胞、血小板等成分輸血或全血進(jìn)行治療。但輸血治療本身增加了患者感染血源性傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)，且可能會刺激腫瘤細(xì)胞的生長復(fù)發(fā)[10]。

2.4 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植是幫助患者接受高劑量化療，爭取更好治療效果的有效手段。但該方法技術(shù)難度高、費(fèi)用昂貴，且在預(yù)處理過程中患者極易發(fā)生各種感染，移植完成后仍需長期監(jiān)測免疫功能，不適合臨床常規(guī)應(yīng)用。

2.5 其他

分子生物學(xué)的發(fā)展使得不少免疫調(diào)節(jié)劑如脾多肽、薄芝糖肽、甘露聚糖肽等陸續(xù)應(yīng)用于臨床，其通過改善身體免疫功能以刺激骨髓造血，但其是否對于不同癌種患者改善MAC均有效果仍待探討。此外，抗癌新藥COSELA(trilaciclib)[11]于2021年2月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，是目前全球首個(gè)也是唯一一個(gè)在患者化療開始前預(yù)防性給藥以保護(hù)骨髓和免疫功能的藥物，其于同年8月引入中國，期待其在國內(nèi)的臨床應(yīng)用研究。

3 中醫(yī)藥應(yīng)對MAC的防治方法

3.1 中醫(yī)內(nèi)治法

中醫(yī)內(nèi)治法的常見應(yīng)用形式包括單味中藥及其活性提取物、經(jīng)典方、經(jīng)驗(yàn)方和中成藥等，劑型包括注射液、膠囊、片劑、傳統(tǒng)口服湯劑等。崔運(yùn)浩等[12]研究表明，當(dāng)歸多糖、黃芪多糖及兩藥配伍對小鼠珠蛋白轉(zhuǎn)換表達(dá)的調(diào)控具有積極的促進(jìn)作用，能為骨髓干細(xì)胞紅系分化發(fā)育創(chuàng)造條件。祝微等[13]通過分析中醫(yī)藥治療MAC的用藥規(guī)律指出，黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、黨參、茯苓、甘草、枸杞子、女貞子、熟地黃和雞血藤等藥物使用頻數(shù)較多，與高頻應(yīng)用方劑中的主要用藥成分相契合，即以扶正補(bǔ)虛類藥物為主，其次為活血化瘀藥。此外，參芪扶正注射液、艾迪注射藥、地榆升白片和芪膠升白膠囊等中成藥因劑型靈活，在臨床上也被廣泛使用，并且經(jīng)Meta分析[14]指出，其在防治MAC方面顯示出了較為樂觀的結(jié)果。但亦有研究[15]對此進(jìn)行循證再評價(jià)后指出，Meta分析研究的方法學(xué)質(zhì)量和結(jié)局指標(biāo)證據(jù)等級較低，結(jié)論可靠程度一般。因此，各類中成藥的具體療效還需更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒋髽颖九R床試驗(yàn)研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 中醫(yī)外治法

針灸療法是以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)腧穴理論為基礎(chǔ)進(jìn)行“內(nèi)病外治”的重要手段。針刺療法通過刺激患者特定的穴位，能有效激活人體經(jīng)氣，調(diào)節(jié)臟腑功能，具有補(bǔ)益腎精和益氣養(yǎng)血的作用。艾灸法通過溫?zé)岽碳び兄跍亟?jīng)散寒、扶陽固脫。宮園等[16]對80例接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療的患者行隔藥餅灸，連續(xù)干預(yù)16 d，與對照組接受常規(guī)護(hù)理的患者相比，隔藥餅灸能有效穩(wěn)定化療患者外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)水平，減少抗MAC藥物的使用。譚麗等[17]基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析艾灸治療MAC的用穴特點(diǎn)指出，足三里、大椎、膈俞、脾俞、腎俞、三陰交等穴位應(yīng)用頻率最為廣泛，且多分布于足太陽膀胱經(jīng)、足陽明胃經(jīng)等經(jīng)絡(luò)，符合該病注重補(bǔ)益脾腎、氣血并調(diào)的治療原則。此外，有學(xué)者[18-19]從基因和分子等方面對針灸改善MAC的具體作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究，認(rèn)為針灸主要從影響Notch信號通路、DNA修復(fù)、造血細(xì)胞因子表達(dá)和骨髓細(xì)胞周期等多個(gè)方面起到拮抗MAC的作用，但目前其具體作用靶點(diǎn)仍不明確，相關(guān)生物學(xué)機(jī)制仍待進(jìn)一步探討。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療是基于中國國情的特色治療方案，兩者結(jié)合可以取長補(bǔ)短，增強(qiáng)療效。石亞楠[20]通過比較單純使用益氣養(yǎng)血方與聯(lián)合使用益氣養(yǎng)血方及重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療Ⅲ～Ⅳ度MAC腸癌患者的效果，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療的方案既能在一定程度上縮短血細(xì)胞下降的時(shí)間，減少血細(xì)胞下降水平，又能改善患者的相關(guān)臨床癥狀。穴位注射法同時(shí)具有中醫(yī)“穴效”與西醫(yī)“藥效”相結(jié)合的整合效應(yīng)。侯超峰等[21]經(jīng)Meta分析指出，穴位注射能有效緩解重度MAC，且安全性較高。常見的注射藥液包括地塞米松、維生素B12、黃芪注射液等。此外，將傳統(tǒng)針刺與電生理效應(yīng)有機(jī)結(jié)合可實(shí)現(xiàn)針灸技術(shù)的現(xiàn)代化應(yīng)用。侯黎莉等[22]運(yùn)用經(jīng)皮穴位電刺激技術(shù)對102例肺癌化療患者進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者在化療第8天和第14天的白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于對照組，且同時(shí)減輕患者的疲乏癥狀，提示經(jīng)皮穴位電刺激技術(shù)或成為臨床防治MAC重要的中西醫(yī)結(jié)合治療手段。

4 總結(jié)與展望

化療后MAC是腫瘤患者用藥過程中難以規(guī)避的不良反應(yīng)，當(dāng)前西醫(yī)防治MAC注重治療機(jī)制與對癥，而中醫(yī)講究從整體觀念出發(fā)，辨證論治，各有優(yōu)缺。西醫(yī)藥物針對患者的具體血象特點(diǎn)進(jìn)行治療，往往近期療效可觀，但容易引起患者血象的大幅度波動，且一般價(jià)格較為昂貴，伴隨諸多藥物不良反應(yīng)。中醫(yī)辨證治療MAC具有作用平穩(wěn)、費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)，但同樣也存在較多不足，如：① 大部分中醫(yī)藥臨床研究樣本量偏少、研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，難以形成高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；② 不同臨床研究中療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，觀察指標(biāo)多以白細(xì)胞、粒細(xì)胞為主，缺乏對血紅蛋白、血小板和相關(guān)用藥情況的報(bào)道，研究說服力不強(qiáng)；③ 關(guān)于中醫(yī)復(fù)方有效組分和針灸靶向機(jī)制的研究較少，相應(yīng)動物實(shí)驗(yàn)研究需加強(qiáng)。

綜上所述，為使化療患者早期接受到簡便且有效的抗MAC綜合防治方案，應(yīng)充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，推動中西醫(yī)結(jié)合治療方法在該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化、規(guī)范化應(yīng)用。同時(shí)促進(jìn)高質(zhì)量臨床研究與機(jī)制研究的并行并進(jìn)，從而最終幫助患者減毒增效，提高其生活質(zhì)量。