巨大侵襲性泌乳素腺瘤溴隱亭治療后并發腦脊液漏3例報道并文獻復習

鮑有園 吳 虓 丁 函 洪 濤

巨大泌乳素瘤是大腺瘤的一種罕見亞型，僅占所有泌乳素瘤的4%，年輕男性多見[1～3]。目前首選的治療方法是使用多巴胺受體激動劑[4，5]；然而，極少病人在治療過程中可出現腦脊液鼻漏[2，4～12]。本文報道3例巨大侵襲性泌乳素瘤服用溴隱亭的過程中出現腦脊液鼻漏。

1 病例資料

病例1：46歲男，因雙眼視物模糊2年、加重伴頭痛1 個月于2018 年3 月11 日入院。顱腦MRI 平掃+增強示鞍內及鞍上占位，雙側頸內動脈被包繞，蝶竇及斜坡受侵犯（圖1A～C）。血清泌乳素1 4511 ng/ml。診斷為巨大侵襲性泌乳素腺瘤。口服溴隱亭治療1 個月，自述出現鼻腔漏液，實驗室檢驗示腦脊液。復查頭顱MRI 顯示腫瘤較前明顯縮小（圖1C、1D），頭顱CT 示腫瘤突入蝶竇伴廣泛顱底骨質破壞（圖1F），復查血清泌乳素水平已降至1 325.0 ng/ml?？紤]顱底骨質已被侵犯且并發腦脊液鼻漏，遂行經鼻蝶入路神經內鏡下垂體腺瘤部分切除+腦脊液漏修補術。術后1 d，行腰大池置管引流，每日引流100～150 ml。術后7 d，拔除腰大池引流管。術1 d，血清泌乳素水平降至10.21 ng/ml。術后3 d，復查鞍區MRI 示鞍內腫瘤已切除（圖1G）。出院后繼續口服溴隱亭，從初始劑量開始，根據耐受情況緩慢增加。出院后隨訪2年，無腦脊液鼻漏，腫瘤持續緩慢縮小至近乎消失（圖1I、1J），雙眼視力改善，血清泌乳素水平降至3.17 ng/ml。

圖1 本文病例1治療前后影像學表現

病例2：29 歲男性，因婚后無性功能1 年于2018年8 月15 日入院。顱腦MRI 平掃+增強示鞍區占位性病變，包繞雙側頸內動脈，考慮侵襲性垂體瘤（圖2A、2B）。血清泌乳素水平為33 000 ng/ml。診斷為巨大侵襲性泌乳素腺瘤。口服溴隱亭治療3 個月，自述雙側鼻腔有清亮液體流出，實驗室檢驗示腦脊液。復查頭顱MRI 顯示腫瘤較前無明顯變化，右側蝶竇腔可見氣液平面（圖2E）。頭顱CT示腫瘤突入蝶竇伴顱底骨質破壞（圖2F）。復查血清泌乳素水平為445.70 ng/ml。因腫瘤廣泛侵犯顱底且并發腦脊液鼻漏，遂行經鼻蝶入路神經內鏡下腫瘤部分切除+腦脊液漏修補術。術后1 d，復查血清泌乳素水平為49.39 ng/ml。術后3 d，出現尿崩，口服彌凝片后控制。出院后繼續口服溴隱亭，隨訪3年，無腦脊液鼻漏，復查MRI 示腫瘤體積明顯縮小（圖2I、2J），血清泌乳素水平降至9.03 ng/ml。

圖2 本文病例2治療前后影像學表現

病例3：35 歲男性，因右眼視力進行性下降1 個月于2015年3月31日入院。顱腦MRI平掃+增強示顱底斜坡、鞍內、鞍上及鞍旁不規則占位（圖3A、3B）。血清泌乳素水平為10 890 ng/ml。診斷為巨大侵襲性泌乳素腺瘤。溴隱亭藥物治療6 個月，自述雙側鼻腔有清亮液體流出，實驗室檢驗示腦脊液。復查頭顱MRI 顯示腫瘤較前明顯縮小，可見顱內積氣（圖3E、3F）。復查血清泌乳素水平為242.40 ng/ml?？紤]顱底骨質受侵犯且并發腦脊液鼻漏，遂行經鼻蝶入路神經內鏡下腫瘤部分切除+腦脊液漏修補術。術后1 d，行腰大池置管引流術；7 d 后，拔除腰大池引流管。復查血清泌乳素已降至41.20 ng/ml。出院后繼續口服溴隱亭，隨訪5年，無腦脊液鼻漏，復查MRI 無腫瘤增大，右眼視力明顯好轉，血清泌乳素降至2.43 ng/ml。

圖3 本文病例3治療前后影像學表現

3 討論

對于侵襲性泌乳素瘤，溴隱亭誘發的腦脊液鼻漏是一種罕見但易危及病人生命的并發癥。據估計，在未修復的腦脊液鼻漏中，15%～25%的病人進展為腦膜炎，其中10%因此而死亡[13，14]。影像學檢查可見腫瘤明顯縮小，但也有腫瘤無明顯縮小而出現腦脊液鼻漏的情況。本文3 例均有腦脊液鼻漏，影像學檢查可見2例腫瘤體積明顯縮小；1例腫瘤體積變化不大，還繼發氣顱。文獻報道，藥物引起的腦脊液鼻漏一般發生在治療后3 d～4個月，個別病例最晚可發生在藥物治療的17個月[5，7]。因此，對于泌乳素瘤，尤其是巨大泌乳素腺瘤伴顱底破壞的病人，在藥物治療的整個過程中，都應注意腦脊液鼻漏。據推測，這種罕見的并發癥主要是因為侵襲性泌乳素腺瘤廣泛破壞鞍底及鄰近骨質，腫瘤常嵌入到骨缺損當中，起到“塞子”的作用，從而防止腦脊液滲漏。服用多巴胺受體激動劑后，會因為腫瘤顯著縮小而起到了類似“拔出”的效果，從而導致腦脊液鼻漏[2，3]。

隨著神經內鏡的應用及顱底重建技術的不斷完善，經鼻神經內鏡手術已成為腦脊液鼻漏的首選修補方式[15，16]。然而，與修復創傷性或醫源性腦脊液鼻漏不同，藥物引起的腦脊液鼻漏有著更為復雜的問題。漏口缺損形態不規則、鞍區大量瘢痕組織及腫瘤浸潤、多部位滲漏的可能，以及廣泛的顱底破壞，都是導致腦脊液鼻漏修復失敗率較高的一些因素[17]。本文3例均有鞍底及蝶竇受侵犯，均采用經鼻蝶入路神經內鏡下部分腫瘤切除+腦脊液漏修補術。蝶竇腫瘤及瘢痕組織的切除可提供良好的修補平面，促進帶蒂黏膜瓣的生長及與骨面的貼合。與此同時，腫瘤部分切除可能會提高腫瘤對多巴胺受體激動劑治療的敏感性，降低泌乳素水平，而不會發生進一步的滲漏[11，18]。但需特別注意的是，腫瘤切除僅限于蝶竇、篩竇、鞍內腫瘤及部分鞍旁腫瘤，對于解剖復雜區域的腫瘤，則予以保留，以免造成不必要的神經及血管損傷。目前的觀點是，除非需要緊急減壓（突然視力喪失）、出血、藥物不耐受或耐藥，否則泌乳素瘤的首選治療是使用多巴胺受體激動劑[3，10]。

綜上所述，腦脊液鼻漏不僅是侵襲性泌乳素瘤手術的潛在并發癥，也是藥物保守治療的潛在并發癥。盡管罕見，但應提高警惕，密切隨訪。一旦發生腦脊液鼻漏，我們建議應盡快手術修復，以防止其他并發癥，并允許繼續溴隱亭等藥物治療。