巨大動脈導管未閉治療研究進展

楊鵬輝 李謐

(重慶醫科大學附屬兒童醫院心血管內科 國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心 兒童發育疾病研究教育部重點實驗室 兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是一種常見的先天性心臟病，在足月出生的活產兒中發病率約為1/2 000，但在早產兒中的發病率為20%～60%，且與出生體重成反比[1]。目前國內外關于巨大PDA的定義尚未統一，故本文將PDA直徑/主動脈直徑>0.5或兒童體重<8 kg且PDA直徑≥6 mm或成人PDA直徑≥10 mm的PDA均納入巨大PDA綜述范圍[2-3]。巨大PDA在早期將大量血液從主動脈分流回到肺部，從而更容易導致肺循環血流量增多，肺順應性下降，肺動脈壓力升高，持續的肺動脈高壓引起肺小動脈壁肌層及內膜的組織改變，最終形成不可逆轉的肺動脈高壓(即艾森曼格綜合征)，而后發生逆向分流，將血液從肺動脈分流到主動脈，繞過肺部使未氧合的血液與氧合后的血液混合并循環到全身，使機體難以獲得充足的含氧血維持基本生命需要，故巨大PDA常造成不可逆的肺血管病變進而危及生命；另一方面，各種關閉巨大PDA的方式均因其直徑大，常合并肺動脈高壓而存在一定的挑戰與風險。因此，及時和合理地治療有重要的臨床意義，目前的治療方法主要有藥物治療、外科手術治療和介入治療三種。

1 藥物治療

足月兒的小到中度PDA絕大部分會在嬰兒期自然閉合，因而可采取保守治療，包括隨訪觀察、避免不必要的氧氣吸入(足夠高的氧飽和度與盡量少的給氧量)、盡可能少的利尿劑使用、需補液時限制液體入量[從第1天液體入量<80 mL/(kg·d)逐漸增加到第2周時液體入量<150 mL/(kg·d)]、保證足夠的蛋白質與熱卡以及必要時的抗心力衰竭和呼吸支持等。對于合并巨大PDA的早產兒，應首先采取保守治療還是首先采取早期常規藥物治療仍不明確，保守治療可能是有害的，但早期常規藥物治療也并未減少PDA結扎率，且延遲了完全喂養，同時可能增加了敗血癥及死亡的風險[4]。同早產兒有顯著血流動力學意義的PDA一樣，目前用于早產兒巨大PDA早期常規治療的藥物有吲哚美辛、布洛芬和對乙酰氨基酚[5]。

1.1 吲哚美辛和布洛芬

吲哚美辛和布洛芬是兩種美國食品藥品監督管理局批準的可用于早產兒PDA的藥物，通過抑制環氧化酶關閉PDA。兩者均有腎功能不全、新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、胃腸道出血、胃腸道穿孔、腦室內出血、慢性肺部疾病(chronic lung disease，CLD)和視網膜病變等不良反應發生可能。

一項Cochrane meta分析[6]對5項試驗(n=431)進行了比較，發現吲哚美辛的長程療法(0.1 mg/kg，1次/d，共6～7 d)和短程療法(0.2 mg/kg，每12小時1次，共3次；或首次劑量0.2 mg/kg，后續0.1 mg/kg，每12小時1次，用2次以上)治療PDA的平均閉合率分別為75%與72%，兩者在PDA閉合失敗(RR0.82，95%CI0.51～1.33)、重新開放(RR0.63，95%CI0.39～1.04)、再治療(RR0.95，95%CI0.67～1.34)、手術結扎率(RR0.86，95%CI0.49～1.51)、死亡率(RR1.36，95%CI0.86～2.51)、CLD(RR1.35，95%CI0.78～2.36)和腦室內出血(RR0.64，95%CI0.36～1.12)方面無顯著差異，但長程療法增加了NEC(RR1.87，95%CI1.07～3.27)的風險，因此不建議延長吲哚美辛療程對早產兒PDA進行常規治療。如果一個短程療法未能關閉PDA，并且仍具有明顯的血流動力學意義，則可考慮加大用量或再次采用短程療法。

Irmesi等[7]回顧性分析了15 657例胎齡在22～35周、體重在380～2 500 g的新生兒，發現布洛芬與吲哚美辛關閉PDA的療效相當(平均閉合率74% vs 75%)，且均有不良反應，但布洛芬能降低NEC與腎臟損害的風險。Ohlsson等[8]也有一致的結論，且發現口服與靜脈注射布洛芬同樣有效。在早產兒顯著血流動力學意義的PDA中，高劑量口服布洛芬相較于標準劑量的吲哚美辛或布洛芬靜脈注射，更可能關閉顯著血流動力學意義的PDA，雖然在長期預后方面并無差別[9]。Demir等[10]在一項隨機試驗(n=72)中發現，直腸給予布洛芬與口服布洛芬關閉早產兒顯著血流動力學意義的PDA同樣有效，但此研究規模較小。

出生后24 h內開始預防性使用吲哚美辛與降低顯著血流動力學意義的PDA、PDA手術結扎和腦室內出血發生率有關，但與長期預后的改善無關[11]。2020年的Cochrane分析了包括1 070例嬰兒在內的9項試驗后發現，預防性使用布洛芬可降低PDA、PDA手術結扎和腦室內出血發生率，但在死亡率、CLD、NEC和完全喂養時間等方面，與安慰劑組或未干預組相比無顯著性差異[12]。可見，預防性治療使大部分嬰兒暴露于具有副作用的藥物，但不會帶來顯著的短期益處。因此，當前臨床研究不支持使用吲哚美辛或布洛芬預防PDA[13]。

1.2 對乙酰氨基酚

對乙酰氨基酚在低濃度下刺激前列腺素的合成，在高濃度下抑制前列腺素的合成。然而，與環氧化酶抑制劑不同，它不具有外周血管收縮作用，可用于有非甾體抗炎藥禁忌證的患兒。Marconi等[14]納入了88項研究，共包括14 568例受試者，發現對乙酰氨基酚與布洛芬療效相當，但鑒于產前、產后對乙酰氨基酚暴露對神經發育有不良影響，以及晚期口服對乙酰氨基酚雖能減少巨大PDA患者的結扎率，但同時會增加CLD的風險[15]。除非有更多關于安全性和長期療效的數據，否則不建議將其作為首選。

綜上，當嘗試用藥物關閉早產兒巨大PDA時，可首先考慮布洛芬(高劑量口服、靜脈或直腸給藥)或是短程吲哚美辛療法，對于有環氧化酶抑制劑禁忌證的患兒可使用對乙酰氨基酚，目前不建議預防性使用藥物治療。

2 外科手術治療

巨大PDA患者，特別是體重較輕的嬰幼兒，因其血管腔細壁薄，PDA直徑接近降主動脈內徑，經導管封堵術存在輸送鞘管尺寸過大，剛度太強，封堵器易遮擋降主動脈，對術者操作要求高等問題，可導致栓塞、溶血、左肺動脈狹窄和降主動脈阻塞等并發癥，因此外科手術成為此類患者的主要選擇，尤其是保守及藥物治療失敗的早產兒，應考慮手術閉合以降低死亡率和支氣管肺發育不良的發生率[16]。

2.1 傳統外科手術

傳統外科手術治療巨大PDA有兩種方式，其一為體外循環低體溫低灌注條件下，依靠降低腦氧代謝率的低溫保護作用，經胸骨正中切口，切開主肺動脈，從肺動脈切口縫閉或以滌綸片縫補導管。其二為非體外循環條件下，經左側胸腔行單純結扎、加墊結扎及切斷縫合等。傳統外科手術創傷較大，陳立波等[17]和陳?？〉萚18]報道，巨大PDA外科術中損傷喉返神經所致聲帶麻痹、主動脈破裂出血所致術后腎衰竭、截癱及死亡均有發生。

2.2 雜交手術

劉瑞生等[19]和Wen等[20]均采用雜交手術完成封堵，劉瑞生經胸小切口成功封堵13例巨大PDA患者，其方法為經左側胸骨旁第2肋間2～3 cm切口進入胸腔，在食管超聲引導下，采用比導管最窄處內徑大4～6 mm的國產封堵器堵閉PDA。且該術式在封堵器中央用Prolene線縫一根“安全線”，將封堵器固定在肺動脈壁，從而避免封堵器脫落；Wen在體外循環條件下，經胸骨正中切口入路，在食管超聲引導下，采用封堵器及自體心包補片輔以“安全線”成功封堵9例巨大PDA合并中重度肺動脈高壓者，該療法適用于任何直徑的PDA并伴有其他心臟畸形的患者。雜交手術有手術時間相對較短和并發癥少等優點，發展前景良好，但仍需增加樣本量，追蹤中遠期隨訪結果。

目前體重低、合并癥多、一般情況較差的巨大PDA患者均采用外科手術進行封堵，這其中各種限定條件也因各心臟中心的理念和技術差異而有所不同，但可作為治療巨大PDA最直接的方式和介入治療最堅強的后盾，且外科手術也在朝著創傷小和并發癥少的方向發展。

3 介入治療

介入治療發展過程中出現的彈簧圈、Rashkind雙面傘、“紐扣”裝置、Botallo封堵器和Amplatzer導管封堵器(Amplatzer duct occluder，ADO)-Ⅱ等封堵器主要用于中小型PDA；而用于介入治療巨大PDA的封堵器有Amplatzer導管封堵器、Amplatzer肌部室間隔缺損封堵器(Amplatzer muscular ventricular septal defect occluder，AMVSDO)、Amplatzer間隔缺損封堵器(Amplatzer septal occluder，ASO)、Cera PDA封堵器(Cera duct occluder，CO)、Occlutech PDA封堵器(Occlutech duct occluder，ODO)和Cocoon Duct封堵器(Cocoon Duct occluder，CDO)等。

3.1 ADO

ADO是第一個專門為封堵PDA而設計的設備，也是美國食品藥品監督管理局最早批準用于堵閉PDA的封堵器。ADO由鎳鈦合金制成金屬絲網框架，其中填充有聚酯纖維以促進血栓形成，并且配套有輸送鞘管用以可控釋放ADO。Shabbir等[21]對100例巨大PDA患者采取ADO封堵，術后即刻有70例患者完全閉合，26例微量分流，4例少量殘余分流，術后24 h全部患者均無殘余分流，故認為ADO能安全有效地用于巨大PDA的治療。值得注意的是，ADO裝置的最大尺寸為16/14 mm，不能堵閉超尺寸的更大的導管，而且，ADO的腰部高度小，在特殊形態的PDA中無法完全擴展，從而導致殘留分流和溶血。

3.2 AMVSDO與ASO

AMVSDO與ASO分別是基于Amplatzer平臺治療肌部室間隔缺損與房間隔缺損的標準設備。PDA的形狀及術者的偏好會左右封堵器的選擇，加之對于PDA封堵器的研發熱情不如室間隔缺損封堵器和ASO，因此出現了專為其他心臟結構異常研發的封堵器非常規使用于PDA的情況。譬如短而寬的巨大PDA讓人們傾向于AMVSDO，因為其對稱的雙盤結構能有效地閉合缺損，卻不損傷肺動脈分支，降低主動脈狹窄的風險。Cubeddu等[22]報道及回顧了11例巨大PDA患者，均使用比PDA最窄直徑大2～3 mm的AMVSDO，2例患者術后即刻有少量殘余分流，但在隨訪期內消失，1例患者出現少量心包積液，無其他并發癥發生。可見，AMVSDO適用于巨大PDA的封堵，但此種封堵器的價格通常是ADO的3倍，不適用于經濟水平較低的地區及人群。國內有尚小珂等[23]使用室間降缺損封堵器對16例年齡為(6.8±1.8)個月(3.6～10.8個月)，PDA內徑為(6.2±0.6)mm(3.5～7.7 mm)的巨大PDA患者進行封堵，均取得成功，隨訪期內無并發癥發生，且早期治療能有效地逆轉肺動脈高壓，改善患者預后，但仍需更多的臨床試驗進一步證實。García-Montes等[24]對17例最終采取ASO治療的巨大PDA患者(14例漏斗形，2例管型，1例怪異型)進行了回顧性分析，發現封堵后在隨訪期內[(28.4±14.4)個月]，除1例存在微量殘余分流外，其他患者均完全堵閉。但因ASO設計是針對房間隔缺損的形狀特性，將其放置于PDA時，它的腰部比肺動脈末端直徑大64%，比主動脈末端大3%，故只有當主動脈端比肺動脈端大1.5倍，并且導管非常短時，該裝置才可更好地與導管壁貼合，且傘盤突出到左肺動脈的可能性較小。綜上，ASO封堵巨大PDA時的限制條件較多。

3.3 CO

由中國深圳制造的CO封堵器的設計與ADO類似，框架是鎳鈦合金編織而成的自膨脹網狀結構，其表面覆蓋氮化鈦陶瓷膜從而限制鎳離子從封堵器表面釋放并最大限度地減少血栓形成，最大尺寸為26/24 mm。Sudhakar等[25]對9例巨大PDA患者采用CO封堵，均順利放置封堵器，且令合并有嚴重肺動脈高壓患者的肺動脈壓力下降，有1例在術后24 h存在殘余分流，無封堵器脫落和栓塞等其他并發癥發生。國內有針對CO封堵左向右分流先天性心臟病患者的5年長期隨訪研究與改進后的CO封堵中小型PDA的中短期研究[26-27]，結果證明其成功率高，并發癥發生率低，有效性和安全性與普通封堵器相當，但缺乏更多CO封堵巨大PDA的研究報道。

3.4 ODO

德國推出的ODO由鎳鈦合金絲制成，覆蓋氧化鈦涂層并填充聚乙烯纖維。ODO在肺動脈端較寬且還具有主動脈扁平固位盤，使該設備與導管的解剖結構更好地吻合，并降低栓塞風險，在肺動脈端因螺釘易于固定，其表面的氧化鈦涂層能減少鈦的釋放。ODO最大可提供24/18 mm(直徑)和16 mm(長度)的尺寸?，F有研究報道ODO在針對中大型PDA的封堵中表現良好，357例患者中有3例出現封堵器移位，1例發生肺動脈栓塞，無隨訪期外的殘余分流及其他設備相關并發癥[28-35]，其中Lehner等[35]使用ODO封堵了8例巨大PDA合并肺動脈高壓患者，4例即刻封堵成功，4例存在殘余分流但在隨訪期內消失，術后所有患者均未出現溶血、封堵器移位及栓塞，術后平均肺動脈壓下降41.7%，可見ODO可針對巨大PDA合并肺動脈高壓患者且療效良好，但仍需更多的患者、更長的隨訪時間以及與其他設備的比較數據以評估其性能。

3.5 CDO

CDO由鎳鈦合金絲制成，覆蓋有鉑并填充有聚丙烯纖維。CDO擁有良好的生物相容性，且依靠其表面的鉑涂層提供更好的射線不透性，同時阻止鎳泄漏到血液中來防止鎳過敏。CDO的主動脈端總是比肺動脈端大2 mm，其最大尺寸為18/20 mm。Sinha等[36]對57例巨大PDA患者采用CDO通過6～10 F輸送鞘管進行介入封堵，術后血管造影顯示49例(85.9%)患者立即完全閉合，8例(14.1%)患者出現殘余分流。術后1 d的心臟超聲顯示52例(91.3%)患者完全閉合。在術后第30天，所有患者均完全閉合，并維持到第180天。且在術后180 d內無患者出現溶血、栓塞、降主動脈阻塞以及死亡。由此可見，使用CDO治療巨大PDA患者較為安全和有效，但目前尚無更多關于CDO治療巨大PDA的報道，因此需更大樣本量及更大范圍的長期隨訪研究以評價其長期療效及并發癥。

隨著經驗的積累、封堵設備及輸送裝置的改進，如果經導管封堵巨大PDA的成功率仍很高且相關并發癥仍很低，則該方法在未來可能會取代其他的導管閉合方式。

綜上所述，隨著人們對巨大PDA認識的加深、醫生技術水平的提高以及相關醫療設備的成熟與改進，藥物、外科手術及介入治療均得到發展。但目前不同的治療方法各有利弊，因此應采取個體化治療，根據患者的具體情況和切實的醫療條件選擇恰當的治療方式，以取得最佳療效。