希氏束起搏在心力衰竭患者中的臨床應用進展

陳益帆 周秀娟

(1.南京醫科大學研究生院，江蘇 南京 210029； 2.南京醫科大學第一附屬醫院心內科，江蘇 南京 210029)

對于不伴有心力衰竭(心衰)的房室傳導阻滯患者，既往認為傳統的右室起搏(right ventricular pacing，RVP)是成熟和有效的治療措施。但RVP可引起心室電激動和機械的失同步，在心室起搏依賴或起搏比例>40%的患者中，RVP可能導致心衰、心室擴大和死亡率增加，稱為起搏介導的心肌病(pacing-induced cardiomyopathy，PICM)[1]。而具有心室起搏指征、QRS波群不寬的心衰患者，傳統的RVP則可能加重心衰。另一方面，心衰伴QRS波群增寬的患者，多個臨床研究證實雙心室起搏(biventricular pacing，BVP)治療可逆轉心室重塑，改善臨床預后[2]。作為目前最生理性的起搏方式，希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)可實現類似于正常希浦系統激動的傳導順序，甚至可糾正病變于希氏束的束支傳導阻滯，最大程度地保證或恢復電及機械同步性，在心衰患者中的應用逐漸增多，現綜述該領域的進展。

1 HBP可維持心臟電及機械同步性，改善血流動力學狀態

傳統的RVP或患者自身存在的左束支傳導阻滯(left bundle-branch block，LBBB)，是引起左室電與機械失同步的常見原因，參與了心衰的發生和發展。Arnold等[3]通過無創心電成像技術顯示，HBP較BVP的左室激動時間更短，左室不同步指數更小，表明在改善心臟電同步性方面更優。此外，HBP在維持心臟機械同步性及改善血流動力學參數方面較RVP與BVP更有優勢。Zanon等[4]通過核素心肌顯像顯示，HBP在靜息狀態下維持心肌血流的生理性灌注方面優于右室心尖部起搏，并能減少二尖瓣反流和左室非同步化運動。Pastore等[5]則通過組織多普勒成像技術發現，HBP可顯著改善左房的功能，如排空指數和左房相位容積等。Arnold等[3]報道的急性期自身對照研究顯示，HBP相較于BVP能獲得更佳的血流動力學效應。Zhang等[6]利用靜息心肌核素成像的相位分析技術評價左室機械同步性，結果顯示選擇性或非選擇性HBP均可維持正常的左室機械同步性。王垚等[7]利用實時三維超聲技術也得到相似結果。

2 HBP在心衰患者中的應用

2.1 HBP應用于心房顫動合并心衰的患者

HBP最早的臨床應用是需房室結(atrioventricular node，AVN)消融的心房顫動(房顫)伴心衰患者，以代替傳統的RVP。Deshmukh等[8]納入18例慢性房顫合并心衰[左室射血分數(LVEF)<40%]的患者行HBP，并對其中10例心室率控制不佳的患者行AVN消融，術后患者臨床癥狀改善伴LVEF升高，但受限于當時植入工具和植入技術，成功率較低(66%)。Occhetta等[9]將16例慢性房顫并行AVN消融的患者隨機分入HBP組與RVP組，6個月后交換起搏模式，HBP組NYHA心功能分級、生活質量評分、6分鐘步行試驗距離及二尖瓣、三尖瓣反流程度均較術前改善。黃偉劍等[10]于2017年報道在52例有癥狀性房顫合并心衰的患者中行AVN消融聯合HBP，成功植入42例(成功率81%)，平均隨訪20個月，患者左室舒張末徑下降，LVEF改善，NYHA心功能分級改善和腦鈉肽水平下降，且HBP閾值保持穩定。Vijayaraman等[11]的研究也報道了一致的結果。近期，吳圣杰等報道的單中心經驗中，將86例房顫合并心衰并有植入型心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)植入指征且不適合行射頻導管消融的患者分為希浦系統起搏治療組(HBP 44例，左束支區域起搏8例)、AVN消融組以及單純ICD植入聯合藥物治療組，平均隨訪30.5個月，希浦系統起搏治療組臨床癥狀及左室功能改善，并且無ICD不恰當放電事件發生，而ICD植入聯合藥物治療組共計發生11次不恰當放電事件(其中10次由快心室率房顫引起，1次由ICD電極異常感知引起)[12]。

2.2 HBP應用于治療或預防PICM

目前PICM的主要治療方案升級為BVP，HBP作為另一種再同步化治療策略提供了新的選擇[13]。國內Shan等[14]報道的單中心小樣本研究初步證實HBP應用于PICM患者裝置升級的可行性。Vijayaraman等[15]報道的一項多中心、回顧性和觀察性研究中，納入60例PICM患者(平均右室起搏時間78.8個月)行HBP治療，成功率95%(57例)。術后52例患者LVEF改善≥5%，左室收縮末容積和左室舒張末容積也顯著改善，顯示HBP可逆轉長期RVP所引起的左室重塑，改善心功能。

Kronborg等[16]的一項隨機、雙盲和交叉對照研究中，對38例窄QRS波群和高度房室傳導阻滯患者行HBP或右室間隔部起搏，隨訪12個月后，HBP組LVEF顯著高于右室間隔部起搏組(55%±10% vs 50%±11%，P=0.005)，提示HBP可能預防PICM的發生。

2.3 HBP應用于伴有長PR間期而QRS波群正常的心衰患者

MADIT-CRT研究[17]顯示，PR間期顯著延長的患者(>230 ms)較PR間期正常者死亡或心衰風險顯著增加。機制可能是房室間失同步加重心功能損害，對于伴長PR間期而QRS波群正常的心衰患者，HBP可能成為有效的治療策略。Sohaib等[18]對16例伴PR間期延長的心衰患者行HBP治療前后的有創血壓監測顯示，起搏時收縮壓平均增加4.1 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，顯示HBP可改善此類患者的急性期血流動力學效應。正在進行的HOPE-HF試驗[19](NCT02671903)是一項多中心、隨機、雙盲、交叉研究，擬納入160例PR間期延長(≥200 ms)、心功能不全(射血分數≤40%)、QRS波群≤140 ms或右束支傳導阻滯(right bundle-branch block，RBBB)的患者，主要結局指標為HBP治療6個月和12個月后患者活動耐量變化，旨在評價HBP在此類患者中的療效。

2.4 HBP在再同步化治療中的應用

合并LBBB或QRS波群寬度≥150 ms的心衰患者中，通過BVP實現心臟再同步化是成熟和有效的治療方式，但仍有約30%的患者無反應。此外，BVP雖然部分糾正了失同步，但仍和心臟正常生理性的電激動順序有較大的差異，且部分患者出現左室電極植入失敗、高閾值和膈神經刺激等問題。而HBP可糾正大多數的LBBB，最大程度地實現心室電激動和機械同步，是一種更具有發展前景的心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)策略。

2.4.1 HBP作為BVP的補救治療

2.4.2 HBP直接應用于CRT適應證的患者

黃偉劍等[23]報道74例合并LBBB的心衰患者，72例(97.3%)的LBBB可被HBP糾正，其中16例(10例糾正起搏閾值過高，6例電極固定失敗)轉而行BVP，最終成功率為75.7%。急性期平均糾正閾值為(2.13±1.19)V/0.5 ms，隨訪3年保持穩定，NYHA心功能分級、LVEF和左室舒張末期容積均顯著改善。Ajijola等[24]對符合CRT指征的患者行HBP，16例(76.2%)成功植入，隨訪12個月，11例患者NYHA心功能分級和LVEF顯著改善。于海波等[25]報道了將HBP作為首選治療方法在希浦系統病變的心衰患者中臨床應用的可行性及短期效果，得到一致的結果，術后1個月LVEF較基線顯著提高。

Lustgarten等[26]報道了一項多中心、前瞻性、隨機、單盲、交叉、對照研究，通過使用Y型適配器連接希氏束電極與左室電極，對29例具有CRT指征患者(LBBB 28例，RBBB 1例)同時行HBP和BVP，術后隨機分入HBP組和BVP組，6個月后交換起搏模式，結果顯示HBP和傳統BVP治療均可改善生活質量和LVEF。

HIS-SYNC研究[27]是一項前瞻性、多中心、單盲、隨機對照研究，共入組41例符合CRT適應證患者(1例退出)，隨機分配入HBP組21例，BVP組19例。最終16例患者接受HBP治療，24例患者接受BVP治療，HBP組的交叉率為48%，BVP組的交叉率為26%。隨訪6個月，按照意向性治療分析顯示，HBP組的QRS波群時限較BVP組顯著縮短，兩組患者在LVEF和超聲反應率(術后6個月LVEF改善>5%)方面均有改善，終點事件(因心血管疾病住院與死亡)發生率均較低，差異無統計學意義。根據實際治療方案[28]進行分析顯示，HBP組患者QRS波群寬度變窄更明顯[(125±22) ms vs (164±25) ms，P<0.001]，超聲心動圖參數方面，HBP組LVEF改善中位數優于BVP組，但差異無統計學意義(+7.2% vs +5.9%，P=0.17)。HIS-SYNC研究初步證實了HBP在CRT中的臨床應用價值，但兩組之間結果無統計學意義，可能與樣本量較小且組間交叉率較高有關，目前并無足夠臨床證據支持HBP可取代BVP治療，有待更大規模臨床研究的開展。

2.4.3 HBP聯合左室起搏

在晚期心肌病患者中，LBBB和心室內傳導延遲可能并存。Upadhyay等[29]報道，64%的LBBB的阻滯位點位于希氏束內或近端左束支，有54%的患者LBBB能被HBP完全糾正。此時HBP聯合左室起搏(His-optimized cardiac resynchronization therapy，HOT-CRT)通過右束支激動右室并在恰當時間融合左室起搏，從而達到心室間同步以及優化左室內同步。Padeletti等[30]研究顯示，HOT-CRT起搏方式在每搏輸出量和左室每搏作功方面均有改善。Vijayaraman等[31]首先報道了HOT-CRT的臨床應用，共納入27例符合CRT適應證、HBP糾正束支傳導阻滯失敗或對CRT無反應的患者(其中LBBB患者22例，室內傳導阻滯患者5例)，成功植入25例，術后QRS波群寬度從(183±27) ms降至(120±16) ms。平均隨訪14個月，希氏束及左室的奪獲閾值保持穩定，LVEF由術前的24%±7%提高到38%±10%(P<0.000 1)，超反應率為92%(LVEF改善≥20%或LVEF>50%)，84%患者NYHA心功能分級改善，并減少了利尿劑的劑量。該小樣本觀察性研究初步顯示了HOT-CRT的可行性與有效性，是一種優化的CRT新方法。

2.4.4 HBP應用于心衰合并RBBB患者

BVP對心衰合并RBBB的患者效果差[32]。Sharma等[33]對39例合并RBBB的心衰患者成功植入HBP，成功率為95%，其中29例(78%)成功糾正RBBB，8例患者通過HBP聯合RVP縮短了QRS波群時限。隨訪顯示希氏束奪獲閾值與RBBB糾正閾值保持穩定，QRS波群時限較基線顯著縮短，臨床癥狀和LVEF顯著改善。HBP應用于心衰合并RBBB患者的報道較少，確切的臨床意義還須進一步研究證實。

3 HBP的局限性及展望

植入工具與技術的進步大大提升了HBP的成功率與安全性，中期隨訪結果也證實其參數的穩定性，但HBP的推廣應用仍有一定的局限性[34-35]：(1)希氏束的解剖特點決定了電極植入過程中易受瓣膜活動及腱索的干擾，操作難度較大，學習曲線較長，對術者要求較高。(2)植入時閾值較傳統起搏位點高，并且存在遠期閾值升高的可能；HBP感知偏低，易出現心房交叉感知。(3)對需再同步化治療的患者，HBP通常需更高的輸出能量糾正束支傳導阻滯，可能降低了起搏器的使用年限。(4)合并非特異性室內傳導阻滯、左室瘢痕負荷重及束支遠端病變的患者，可能對HBP反應不佳，探索希氏束遠端起搏和左束支區域起搏可能是有益的補充。

總之，HBP是最符合生理性的起搏方式，可最大限度地保持心臟正常的電及機械同步性。2018年ACC/AHA/HRS將HBP納入指南[36]，對于LEVF為36%～50%和預計起搏比例>40%的房室傳導阻滯患者，HBP是合理的(Ⅱa)。現有的研究已初步證實，HBP在起搏介導心肌病、心衰合并房顫或伴有長PR間期以及具有CRT指征的患者治療中的應用價值，長期的有效性及安全性有待大規模的隨機對照試驗進一步驗證。