負荷超聲心動圖在缺血性心臟病中的臨床應用進展

宋雨微 井玲

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心血管內科，黑龍江 哈爾濱 150001)

缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)是心血管系統疾病中常見且較為嚴重的疾病，近年來的發病率逐年升高[1]。IHD的主要病因是冠狀動脈粥樣硬化性阻塞、冠狀動脈痙攣或微血管功能障礙而引起的冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)。因此，IHD和CAD在術語上常被用作同義詞[2]。IHD的病理特征是因冠狀動脈血流供應與心肌需求之間不匹配，從而導致的心肌缺血性損傷，即血清脂質類物質沉積在冠狀動脈表面形成斑塊，使管腔狹窄或阻塞，或因冠狀動脈功能性改變導致心肌缺血缺氧甚至壞死[3]。目前有創的冠狀動脈造影術(coronary angiography，CAG)檢查仍是該疾病的診斷標準，但由于CAG的侵入性、輻射性和觀察角度的限制等原因，近年來無創性的診斷及評價手段在臨床上的應用價值得以重視。負荷超聲心動圖(stress echocardiography，SE)是一項成熟的無創評估CAD的技術，在2002年ACC/AHA指南就已推薦SE應作為一種評估CAD的基本方法[4]。SE的基本原理是在運動、藥物或電生理負荷條件下，運用超聲手段觀察室壁運動的改變，從而評價患者的心臟功能，檢出缺血心肌，區分存活心肌，并對疾病進行危險分層。該技術對于IHD的臨床診斷及評估有重要作用[5]。因起搏負荷試驗在臨床中應用較少，現主要針對運動及藥物負荷超聲心動圖在IHD中的臨床應用進行綜述。

1 SE的方法及特點

1.1 運動負荷超聲心動圖

運動負荷超聲心動圖(exercise stress echocardiography，ESE)包括平板運動負荷試驗、踏車運動負荷試驗(臥位或立位)、二級梯運動負荷試驗和等長握力試驗。對于可運動的患者，ESE被認為優于藥物負荷的評估，是診斷心肌缺血的首選方法，因為它保留了心肌正常的電機械反應[6]，可提供運動耐量、血壓反應和心律失常等對臨床診斷或預后評估有價值的信息[7]。

ESE最常用的是Bruce方案：該方案最初的工作負荷是25 W，以后每2～3 min增加25 W，直到出現運動受限的癥狀，或明顯的血壓、心律和ST段異常，或運動期間超聲心動圖圖像出現明顯異常。分別在靜息時和運動完成后即刻采集超聲心動圖圖像[7]。踏車運動負荷試驗可在臥位或直立位進行，分別在靜息、起始負荷、峰值負荷及恢復期采集圖像[8]。雖然部分中心推薦在患者達到根據年齡預測最大心率的85%時終止運動，但繼續運動后出現癥狀會增加測試的敏感性，且可能發現只在負荷量較大時發生的異常，而未達到預測最大心率的80%，可能會降低該試驗檢測缺血的敏感性[6]。

如僅評估局部心室壁運動，通常使用平板負荷，但該方法圖像采集困難，因此要求操作者在運動終止后1.0～1.5 min內迅速采集圖像，在這段時間內獲得的高質量圖像將明顯提高診斷的準確性[6]，若未在有效時間內采集到圖像，則可能出現假陰性結果。臥位或立位踏車負荷試驗可在運動期間持續成像，評估局部室壁運動，但患者往往由于腿部肌肉疲勞而難以達到最大負荷量[7]。

ESE是最符合人體生理狀態的心臟負荷形式，但其局限性是對有運動系統功能障礙、呼吸系統疾病、全身性疾病的患者以及年老體弱者不適用，并且ESE會引起肺通氣量增加，影響圖像清晰度。當胸部受到大幅度呼吸運動的影響時，也難以保證同一標準切面的位置，不利于圖像的前后比較。

1.2 藥物負荷超聲心動圖

對于不適合行ESE的患者，藥物負荷超聲心動圖是評價心肌缺血的另一種方法。主要包括多巴酚丁胺負荷超聲心動圖(dobutamine stress echocardiography，DSE)和血管舒張藥物負荷超聲心動圖。

標準DSE檢查時，多巴酚丁胺注射的起始劑量為5 μg/(kg·min)，然后每隔3 min逐漸增加至10、20、30和40 μg/(kg·min)[9]。試驗終點為：達到目標心率(大于以年齡為基準所預測最大心率的85%)、新出現或加重的室壁運動異常、嚴重心律失常、低血壓、嚴重高血壓以及出現無法耐受的癥狀[10]。在DSE正常的患者中，未能達到目標心率的患者有更高的心臟事件發生率，因此達到目標心率是測試的重要目標，在測試當天應考慮暫停β受體阻滯劑治療[11]。對于已確診的IHD患者，是否停用β受體阻滯劑取決于測試的目的，若為了評估治療的有效性，更傾向于不停用β受體阻滯劑[7]。為達目標心率，可分次(間隔1 min)使用0.25～0.5 mg的阿托品，總劑量為1.0～2.0 mg[6]。DSE受試者通?？珊芎玫啬褪茌p度的不良反應(如頭痛、惡心、心悸、氣促、寒顫、尿急及焦慮等)，其中較常見的心血管系統不良反應是心絞痛、低血壓和心律失常，停藥后數分鐘內均可緩解。有嚴重癥狀的低血壓需停止試驗，但較少發生[7]。

血管舒張藥物負荷超聲心動圖通常選取腺苷或雙嘧達莫作為試驗藥物，可用于評估心肌灌注情況。腺苷的輸注速度為4～6 min內140 μg/(kg·min)，最大量為60 mg；雙嘧達莫在6～10 min內給予0.84 mg/kg是安全的[6]。給予阿托品或在達到最大輸注劑量時進行握力試驗可增加實驗的敏感性[6]。血管舒張藥物負荷試驗通常引起輕中度的心率增加和輕度血壓降低，有反應性氣道阻塞或明顯心臟傳導阻滯的患者禁止使用腺苷和雙嘧達莫。大多數情況下若無需評估心肌灌注，首選DSE而非血管舒張藥物負荷超聲心動圖，因為DSE診斷IHD的敏感性更高[6]。

SE可引起一些嚴重心血管事件，包括室性心動過速、心室顫動、心肌梗死、嚴重性低血壓、心臟停搏、卒中和猝死等，但發生率非常低。在300個中心收集的85 997例患者中，有85例發生心血管事件，運動負荷4例，藥物負荷81例，其中有6例猝死[12]。以上各種負荷試驗方法的禁忌證包括急性冠脈綜合征、嚴重心律失常、未控制的高血壓[>220/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]、嚴重左心室流出道梗阻、癥狀性重度主動脈瓣狹窄、未控制的癥狀性心力衰竭、急性肺栓塞及急性主動脈夾層。

2 SE在IHD中的臨床應用

2.1 診斷IHD

根據心肌缺血層級金字塔模型可知在檢測IHD方面，節段室壁運動異常早于癥狀或ST段改變。當患者的胸痛臨床表現與心電圖和超聲心動圖表現不一致時，超聲心動圖所觀察到的室壁運動異常對診斷IHD的敏感性和特異性更高，特別是SE更具優勢[7]。心臟室壁運動的目視評估(包括室壁增厚率和心內膜偏移)仍然是SE的主要分析指標[6]。在多巴酚丁胺負荷和踏車試驗過程中，應在低負荷階段和中等負荷階段采集圖像，并與最大負荷階段的圖像進行對比，從而最大程度地提高CAD檢測的敏感性[6]。有meta分析顯示，SE對IHD診斷的特異性及敏感性均較高，其特異性為84%～92%，敏感性為80%～86%，并且SE診斷冠狀動脈多支病變的敏感性高于單支病變[13-14]。對于微血管功能障礙引起的IHD，目前認為單獨的SE對其診斷敏感性較差[15]，但結合心肌聲學造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)則具有較高的診斷價值。

2.2 評價存活心肌

IHD患者心肌持續缺血會出現三種不同的結果：頓抑心肌、冬眠心肌和壞死心肌。頓抑心肌和冬眠心肌有收縮功能儲備屬于存活心肌[16]。頓抑心肌是指心肌細胞缺血時間較短，在灌注恢復后，組織雖未發生不可逆的損傷，但其功能需數天至數周時間恢復的心肌。冬眠心肌是指冠狀動脈發生嚴重病變導致長期灌注不足時，心肌細胞會發生長達數天甚至數月的收縮功能障礙，當灌注恢復后，其功能可部分或全部恢復。雖然傳統上認為頓抑心肌與冬眠心肌是兩個獨立的存在，但實際上頓抑和冬眠可能代表了由反復缺血發作導致的左心室功能障礙的連續階段[17]。

小劑量DSE是廣泛用于評價存活心肌的方法[13]。檢查流程是：多巴酚丁胺的起始給藥劑量為2.5 μg/(kg·min)，逐漸遞增至5、7.5、10和20 μg/(kg·min)[18]。若在無副作用的情況下出現心肌功能改善，可逐漸增加多巴酚丁胺用量至40 μg/(kg·min)，必要時可應用阿托品，并且要求至少在兩個低劑量階段[2.5、5、7.5和10 μg/(kg·min)]采集圖像[6]。不同劑量下的不同反應可用于鑒別不同的心肌功能障礙：(1)雙相反應：低劑量[5～10 μg/(kg·min)]時能增加心肌的收縮性，而高劑量[10～40 μg/(kg·min)]時這些節段的室壁運動反而減弱，提示冬眠心肌收縮儲備有限。(2)持續改善：隨著多巴酚丁胺劑量的增加，心肌收縮功能持續改善，這一反應常見于頓抑心肌。(3)功能惡化：多巴酚丁胺負荷下心肌收縮功能持續惡化，這一反應提示冬眠心肌有嚴重狹窄的動脈供血，無收縮儲備。(4)無反應：負荷狀態下心肌收縮功能無變化，提示缺乏存活的心肌組織[17]。如應用低劑量多巴酚丁胺即發生功能改善，則此時檢測心肌存活性的敏感性最高，發生雙相反應時特異性最高。盡管存在多種對存活心肌的定義方式，目前仍推薦至少在一個多巴酚丁胺劑量組出現≥2個節段功能改善時方可定義為存活心肌[6]。

2.3 評估危險分層及預后

SE檢查的另一個重要目的是識別未來發生心臟事件風險的患者[6]。SE檢查正常的患者發生心血管不良事件的風險為低危(<0.9%/年)，且與核素灌注掃描判定的低危具有可比性[13]。與正常的ESE相比，正常的DSE與稍高的不良事件發生率相關，這與接受ESE的患者比接受DSE的患者通常年齡更大，并發疾病更多有關[19]。

臨床分析SE檢查結果的方法較多。對于只需評估節段性室壁運動和增厚的患者，美國超聲心動圖學會推薦左心室16節段模型，如還需評估心肌灌注情況，則推薦17節段模型(包括左心室心尖帽)。每一節段的功能分別在靜息和負荷下用5分法評分，具體分數如下：運動正常或過度(收縮厚度增加≥50%)=1分，運動減低(收縮厚度增加≤40%)=2分，嚴重運動減低或無運動(收縮厚度增加<10%)=3分，矛盾運動=4分，室壁瘤=5分。室壁運動評分指數(wall motion score index，WMSI)=各節段評分之和/參與評分的節段數。無論是基礎狀態還是負荷狀態，檢查結果正常時WMSI=1，WMSI>1提示存在室壁運動異常，WMSI越大，提示室壁運動異常的范圍和/或程度越重。峰值負荷下的室壁運動評分指數以及左室射血分數(ejection fraction，EF)已被多變量分析認定為心臟事件的最佳預測因子[6]。在一項對1 500例接受SE檢查(34%踏車負荷和66%多巴酚丁胺負荷)的患者進行隨訪(2.7±1.0)年的研究[20]發現：正常的SE在峰值負荷下WMSI為1時可獲得良性預后(心臟事件發生率為0.9%/年)，峰值WMSI越高，累積生存率越差，中等WMSI(1.1～1.7)和高WMSI(>1.7)分別對應心臟事件的發生率為中危(3.1%/年)和高危(5.2%/年)。峰值WMSI與EF結合能更準確地預測心臟事件發生率：在WMSI為1.1～1.7或>1.7的患者中，若EF>45%，則其心臟事件發生的風險為中等(分別為2.0%/年和2.3%/年)，若EF<45%，則與更高的心臟事件發生風險相關(分別為6.2%/年和5.6%/年)。與此同時，運動持續時間、負荷量、血壓反應以及心電圖改變等也應綜合考慮并應用于預后的判斷。

3 SE與其他技術的聯合應用

MCE、組織多普勒成像(tissue Doppler imaging，TDI)、斑點追蹤成像技術(speckle-tracking imaging，STI)和實時三維超聲心動圖(real-time three-dimensional echocardiography，RT-3DE)等技術與SE聯合應用，可彌補傳統SE的不足，定量評估心肌缺血，提高診斷的準確性，已成為當前重要的超聲技術手段。

3.1 MCE

MCE與SE聯用分為兩種情況：左心室腔造影和心肌灌注成像。左心室腔造影主要用于SE成像質量不佳而影響室壁運動評價的患者，通過對心內膜邊界的清晰顯示可提高左心室功能以及室壁運動分析的準確性[21]。在DSE或血管舒張藥物負荷超聲檢查時，與單純的室壁運動分析相比，收縮末期圖像的灌注分析已被證明可提高IHD的檢測，與灌注異常發生于室壁運動異常之前有關[22-23]。因此MCE技術和SE的聯用，即心肌造影負荷超聲心動圖(myocardial contrast stress echocardiography，MCSE)大大提高了SE診斷IHD的敏感性(91%與74%)和準確性(87%與65%)[24]。Korosoglou等[25]將MCE與小劑量DSE聯合應用進行心肌灌注顯像，并與單光子發射計算機體層攝影(single photon emission computed tomography，SPECT)心肌顯像相比，結果顯示二者診斷IHD的敏感性分別為96%和90%，特異性分別為63%和44%。國內最新研究顯示，若以CAG或冠狀動脈計算機體層血管成像結果為對照標準，當冠狀動脈狹窄≥75%為IHD診斷標準時，多巴酚丁胺負荷超聲造影診斷IHD的敏感性為71%，特異性為96%，準確性為88%[26]。Porter等[27]對2 014例患者隨機進行傳統SE或MCSE，統計這些患者的無事件生存率(event-free survival，EFS)：患者無死亡、非致命性心肌梗死和血管重建事件的生存率。結果顯示：SE陰性與MCSE陰性的患者EFS為90%～100%/年，無顯著統計學差異；而SE陽性與MCSE陽性的患者EFS分別約為76%/年和66%/年，有顯著的統計學差異(P=0.004 5)；另外，若在SE時僅評估負荷狀態下的局部室壁運動，陽性與陰性結果的EFS為90%～100%/年，無顯著統計學差異；若同時評估心肌灌注情況，則陽性與陰性結果的EFS分別約為85%/年和90%/年，有顯著統計學差異(P<0.001)。故在SE期間同時進行灌注分析可提高SE評估預后的價值，并且在局部室壁運動分析中添加灌注信息比單獨使用室壁運動分析能更好地識別出后續心臟事件的風險。

此外MCSE通過評估冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)及微循環水平心肌灌注情況，對冠狀動脈微血管功能障礙引起的IHD也有較高的診斷價值。Li等[28]對20例IHD高危組及20例正常組行MCSE檢查發現：高危組有18例患者出現心肌灌注異常，與正常組比較其峰值強度降低，達峰時間及灌注時間延長，而這些患者CAG僅顯示冠狀動脈慢血流而并無管腔狹窄。Yang等[29]對138例CAG顯示心外膜冠狀動脈狹窄≤50%的患者行MCSE，結果示CFR≤2.0的患者EFS平均為30%，而CFR>2.0的患者EFS平均為93.2%(P<0.001)。因此MCSE對于微血管功能異常的IHD亦具有診斷及評估預后的價值。

3.2 TDI

TDI可實時顯示室壁運動速度、方向和收縮順序，評價室壁運動不依賴心內膜邊界的清晰度，從而達到定量分析心肌運動及功能的目的。將TDI的定量特性與SE的敏感性與特異性進行優勢互補，可用于診斷心肌缺血和評估存活心肌[30]。國內有研究顯示TDI與腺苷負荷超聲結合診斷IHD的敏感性為80%，特異性為83.3%[31]。TDI技術的局限性在于：取樣容積位置、切面選擇和角度限制等可能影響測量參數的準確性。

3.3 STI

TDI的局限性促使了STI的研發和臨床應用。STI可反映心肌在心動周期的縱向、環周和徑向的收縮能力。應變(心肌長度變化除以初始長度)和應變率(應變隨時間的變化)可定量評估單個心肌節段的收縮和舒張。應變最初通常用TDI來測量，但目前基本已被斑點追蹤超聲心動圖所取代，避免了一些與角度相關的誤差。鞏雷等[32]利用應變率成像(strain rate imaging，SRI)技術聯合DSE檢測存活心肌，結果表明，SRI聯合DSE檢測IHD患者存活心肌的敏感性和特異性與SPECT基本相同，并具有較好的相關性。Uusitalo等[33]的一項前瞻性研究結果顯示：隨著心肌缺血程度的增加，DSE恢復早期(負荷后1 min內)收縮后應變指數增加，應變減低，且二者的改變均與心肌缺血程度有顯著的相關性(P<0.01)，因此是心肌缺血程度最強的預測因素。

3.4 RT-3DE

RT-3DE通過矩陣陣列換能器進行心臟超聲圖像三維數據集的快速采集，從而立體顯示心臟結構。這個數據集可將左心室分成多個二維切面，以評估常規二維掃描下不能顯示的心肌節段功能。通過基線和負荷狀態圖像的精確匹配，這對于檢測局部的心室壁運動異常尤為重要。目前，在負荷期進行三維圖像獲取的可行性及有效性已被證明[34]。研究[35]表明，采用二維與三維相結合的方法進行SE檢查在技術上可行，并且能最大限度地提高DSE的圖像質量，但RT-3DE仍是一個發展中的技術，當前的挑戰性在于較低的幀頻速率和較低的時空分辨率，并且圖像容易受到呼吸或心跳造成的偽影影響，尤其在藥物負荷狀態下，患者的呼吸節律和心率明顯加快時影響尤為顯著。

4 總結與展望

雖然大多數心臟病學專家認為SPECT負荷試驗是評價心肌灌注和診斷IHD的首要無創影像學方法，但SPECT具有輻射、空間分辨率低和成本高等不足。而SE與SPECT相比無輻射，安全性較高，結合MCE能提供與SPECT灌注成像相當的診斷和預后信息[6]，因此SE結合超聲心動圖新技術用于診斷IHD將發揮越來越重要的作用，此外這項技術還逐漸應用于非IHD如：心肌病、瓣膜病、糖尿病相關性心臟病以及高血壓性心臟病等的心肌功能評估，對早期發現左心室功能異常有重要意義。雖然SE與新技術聯合應用于臨床已逐步開展，但其中仍有一些問題有待進一步研究、改進和完善，例如：負荷狀態下正常人群的心肌應變值、RT-3DE時空分辨率以及不同操作人員間的可重復性等。相信隨著超聲技術的不斷發展，SE和超聲心動圖新技術一定可以在臨床運用中發揮更大的作用。