2型糖尿病弱化遠端缺血預處理的心肌保護作用

王佳玲 葉建榮

(新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊 830011)

近年來2型糖尿病的發病率不斷升高，1型糖尿病主要表現為胰島B細胞的進行性破壞，導致胰島素分泌絕對減少，使機體處于高血糖狀態，最終導致全身臟器的損害，其中以腎臟損害最為突出；而2型糖尿病患者早期表現為細胞對胰島素的敏感性下降，隨后出現胰島B細胞的減少，患者往往合并高脂血癥和高血壓等慢性疾病，2型糖尿病患者常以心血管并發癥為主要死因。

糖尿病患者可能比一般患者更易發生心肌梗死及心肌梗死后并發癥，長期血糖升高的患者與血糖正常的患者相比，表現為心肌梗死后梗死面積更大[1]，其原因可能與心肌細胞的多種保護機制受損、血管內皮功能障礙和慢性炎癥有關。且糖尿病本身也易引起心血管的病理性改變，如動脈粥樣硬化和糖尿病心肌病等。

遠端缺血預處理是通過阻斷遠隔臟器的血流，如下肢或上肢、有創或無創的方法，使機體經歷短暫的缺血再灌注的過程。大量研究發現,遠端缺血預處理可在急性缺血缺氧的情況下,發揮心、肺、腎和腦等重要器官的保護作用，對心臟的保護作用主要體現在心肌梗死后的心肌損傷標志物、心肌梗死面積和遠期死亡率的降低[2]，其保護機制尚不清楚，可能與保護信號通路的激活、抗氧化應激、釋放舒張血管物質和激活自噬有關。

近年來一些研究表明，糖尿病和高血糖狀態可能會減弱甚至消除遠端缺血預處理的心肌保護作用，Wider等[3]發現遠端缺血預處理可減少心肌梗死面積，并將缺血預處理后大鼠的血清加入到缺氧和復氧的心肌細胞中，其結論是心肌細胞的存活率提高，但將遠端缺血預處理大鼠的血清加入合并2型糖尿病的缺氧和復氧損傷的心肌細胞中，其結論是該方法并不能提高細胞的存活率,說明2型糖尿病有可能會減弱遠端缺血預處理的心肌保護作用，可能的原因如下。

1 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路的受損

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路的激活被認為具有心肌保護作用。PI3K可經多種途徑激活并使Akt磷酸化，磷酸化的Akt(P-Akt)處于激活狀態[4]，下游的信號如糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和內皮型一氧化氮合酶，促凋亡基因如Bax、含半胱氨酸的胱天蛋白酶(caspase)-3、8、9以及抗凋亡基因B淋巴細胞瘤-2基因等接受P-Akt的調控[5]，P-Akt可上調抗凋亡基因如B淋巴細胞瘤-2基因，下調促凋亡基因如Bax、caspase-3、8、9，發揮促進細胞存活的作用，緊急狀態下,P-Akt還可使GSK-3β和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白失活，極大程度上改善細胞的缺血缺氧狀態。

Yu等[6]證實胰島素可激活PI3K/Akt信號通路和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路，PI3K/Akt信號通路促進葡萄糖的攝取與糖原的合成，MAPK信號通路的激活導致胰島素抵抗，在正常人體中兩種信號通路處于動態平衡狀態，但在2型糖尿病早期，胰島素抵抗導致胰島素的過度分泌，造成PI3K/Akt信號通路的脫敏，同時MAPK信號通路的過度激活加劇了胰島素抵抗，導致循環中游離的脂肪酸和血糖的升高，誘發血管內皮的破壞，促進了動脈粥樣硬化的形成。Li等[7]發現遠端缺血預處理可能是通過激活PI3K/Akt信號通路導致GSK-3β磷酸化(失活態)實現的，GSK-3β失活導致β連環蛋白的降解減少，β連環蛋白在細胞內發揮激活細胞增殖和存活基因表達的作用，使得心肌凋亡的面積減少。但Wu等[8]在大鼠實驗中發現糖尿病大鼠的GSK-3β增高，使用氯化鋰可抑制GSK-3β的表達，使用氯化鋰后表現出心肌細胞凋亡的減少和相應的促凋亡蛋白/抗凋亡蛋白的比例下降，表明糖尿病大鼠GSK-3β水平的長期升高和PI3K/Akt信號通路的抑制有可能是導致遠端缺血預處理的心肌保護作用減弱的機制之一。

2 炎癥與血管舒張功能受損

Azul等[9]研究發現,糖尿病大鼠的心臟大血管表現出更高的炎癥趨化因子水平、氧化物水平和丙二醛水平以及較低的抗氧化超氧化物歧化酶水平，且精氨酸水平的降低導致了一氧化氮(NO)的生物利用度降低，影響冠狀動脈的舒張功能。2型糖尿病常與高血脂和肥胖伴行，Azul等發現肥胖型大鼠會加重促炎因子的表達和趨化巨噬細胞向血管壁游走，進而造成血管內皮的破壞和動脈粥樣硬化的發生。Ghazizadeh等[10]研究也發現,糖尿病患者的丙二醛和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平比正常人明顯升高，當高密度脂蛋白<0.9 mmol/L時，丙二醛水平與ox-LDL呈正相關，ox-LDL被認為是動脈粥樣硬化形成的關鍵，ox-LDL還可刺激腎小球系膜細胞增生，導致尿蛋白加重，而Fangel等[11]發現,在無明顯冠狀動脈狹窄的基礎上，蛋白尿水平可作為糖尿病患者心血管不良事件的預測因素。隨著蛋白尿水平的升高，心肌梗死與心力衰竭的發生率也相應增加，蛋白尿可能是糖尿病全身微血管損害在腎臟的表現，蛋白尿的嚴重程度有可能與心臟微血管損害程度相關，而心臟的微血管控制心肌灌注和冠狀動脈的儲備，糖尿病患者一旦發生心肌梗死，其心肌的低氧儲備和冠狀動脈不能有效地舒張，有可能是糖尿病患者心肌梗死預后較差的原因。內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的動員有利于新生血管的形成與血管的舒張，Ling等[12]發現在急性心肌梗死的情況下，缺氧誘導因子通過促進血管內皮生長因子的表達，進而促進NO的生物合成，誘導EPCs的活化，發揮心肌保護作用，但2型糖尿病患者發生急性心肌梗死后的缺氧誘導因子和內皮型一氧化氮合酶活性是降低的，血管內皮生長因子的水平一過性升高后又迅速降低，導致ECPs的動員減少和心肌對NO的敏感性降低，因此不能起到很好的血管舒張作用。一過性的C反應蛋白升高有利于EPCs的動員，這可能是遠端缺血預處理的一個保護機制，但長期的C反應蛋白升高可降低EPCs的濃度，糖尿病患者體內的炎癥因子水平高于正常人，這也許是2型糖尿病削弱遠端缺血預處理的機制之一，并且EPCs的濃度降低不利于新生血管的形成，這可能是糖尿病患者一旦發生心肌梗死或冠狀動脈嚴重狹窄預后較差的原因。

3 長期自噬功能受抑制

自噬是一種蛋白酶體降解系統，自噬的激活有利于維持細胞的穩定，自噬的本質是細胞程序性死亡。在細胞急性的缺血缺氧情況下，自噬誘導細胞內產生大量的空泡，以保證細胞通過三羧酸循環產生能量來維持細胞存活[13]，但自噬也參與病理過程，過度的自噬可能造成心肌細胞肥大、心力衰竭和心肌纖維化，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白敏感型復合體(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)作為一種自噬的負性調節劑，2型糖尿病患者中mTORC1的活性是增強的，而敲除mTORC1基因加速了心力衰竭的發生，因此mTORC1活性的增強導致自噬的抑制可能是2型糖尿病狀態下機體的適應性改變[14]，然而在心肌再灌注的情況下使用mTORC1信號通路抑制劑激活自噬,可減少心肌損傷，其原因可能是自噬的增強以維持心肌在缺血缺氧情況下的正常代謝與能量供應。遠端缺血預處理對心肌缺血后的保護作用可能是通過增強細胞的自噬功能。Li等[15]發現遠端缺血預處理可能通過上調microRNA144以減弱mTORC1的作用，進而使細胞自噬增強來保護缺血缺氧的心肌細胞。2型糖尿病患者體內的自噬激活已被弱化，缺血預處理產生自噬增強的作用有可能被減弱，但其保護作用是否存在還需進一步實驗驗證。

4 神經病變

2型糖尿病后期常合并中樞神經、自主神經和周圍神經的病變，Basalay等[16]發現,遠端缺血預處理可能通過胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)作用于心肌細胞以發揮心肌保護作用。GLP-1由小腸黏膜上皮的L細胞分泌，具有刺激胰島B細胞分泌胰島素的功能，近年來發現GLP-1受體還分布在心房肌和心室肌細胞，在心肌缺血再灌注損傷的情況下，GLP-1受體的激活有利于減少梗死面積，但需完整的迷走神經反射才能刺激GLP-1的分泌。當糖尿病患者發生自主神經功能損害時，該通路的保護作用可能減弱甚至消失。2型糖尿病患者合并股神經或坐骨神經病變時遠端缺血預處理保護作用消失[17]。

5 結語與展望

2型糖尿病狀態下，遠端缺血預處理的心肌保護作用減弱，并且2型糖尿病患者更易發生心肌梗死且預后較差。一些動物實驗研究表明,遠端缺血預處理可減少糖尿病小鼠心肌梗死面積，但動物實驗常以破壞胰島B細胞和/或短期高糖喂養制造2型糖尿病小鼠模型。動物模型體內可能不存在胰島素抵抗、慢性炎癥狀態和心血管的損傷，但也不能完全確定遠端缺血預處理在2型糖尿病患者體內的保護作用消失，如果能改善2型糖尿病損傷的信號通路就有可能改善遠端缺血預處理的心肌保護作用和患者預后。近年來對一些藥物的研究發現，白藜蘆醇作為一種自噬的增強劑，可能在心肌缺血缺氧條件下維持心肌的內環境穩定與能量供應，因此有可能改善糖尿病患者緊急缺血狀態下自噬的抑制；二甲雙胍是一種2型糖尿病患者常用的降糖藥物，二甲雙胍可增加組織細胞對胰島素的敏感性而起到降低血糖和血脂的作用，Cameron等[18]發現，二甲雙胍可通過抑制核因子κB的激活，進而減少炎癥因子的表達，Ram等[19]發現二甲雙胍可改善心臟移植后的血管變性，因此二甲雙胍有可能改善糖尿病患者的冠狀動脈舒張功能和促進新生血管的形成，同時二甲雙胍可降低血脂，預防動脈粥樣硬化的加重和穩定斑塊，有可能改善心肌梗死的預后。