心力衰竭合并中樞型睡眠呼吸暫停綜合征的治療方案及機制研究新進展

朱鵬力 趙信科 蔣虎剛 李應東

(1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫藥大學附屬醫院心血管中心，甘肅 蘭州 730000)

睡眠呼吸障礙是一種以夜間呼吸中斷、易于覺醒、白天嗜睡[1-2]和血氧飽和度降低為臨床特征的疾病，其主要分為中樞型睡眠呼吸暫停綜合征(central sleep apnea syndrome,CSAS)亦或阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAS)。睡眠呼吸障礙在成年人中較普遍[3]，一項亞洲的流行病學調查[4]顯示，約27%的中年男性和16%的女性患有不同程度的睡眠呼吸障礙。心力衰竭(心衰)作為諸多心血管疾病的終末階段，二者的關系非常密切，54%～78%的心衰患者伴隨睡眠呼吸障礙，其中合并CSAS的患者數量更是超過了合并OSAS的患者數量[5-7]。CSAS使心衰患者心律失常和全因死亡事件發生的風險增加[8-9]，是心血管死亡事件的獨立危險因素[8]，此外，合并CSAS的心衰患者常伴隨更差的心功能和左心射血能力[6]。現重點對慢性心衰合并CSAS患者的發病機制和治療進展做一綜述。

在夜間，由于人體受行為(如運動和服用藥物)的影響較少，二氧化碳分壓(PaCO2)成為唯一刺激外周和中樞的化學感受器，從而影響呼吸的因素。夜間因通氣量減少，PaCO2水平上升，其數值高于呼吸暫停閾值，故不會發生呼吸的中斷，有節律的呼吸會持續整晚[10]，但心衰患者由于過度通氣，PaCO2往往低于或更接近這個呼吸暫停閾值[11-12]，從而誘發CSAS。美國睡眠醫學學會將CSAS定義為：中樞性呼吸暫停事件/低通氣≥5次/h，中樞性睡眠呼吸暫停和低通氣事件占所有呼吸暫停低通氣事件≥50%(伴或不伴潮式呼吸)[13]。

1 心衰加劇CSAS的機制

1.1 夜間體液轉移學說

慢性心衰患者由于下肢靜脈壓的升高可導致腿部水腫，夜間在重力的作用下，過多的體液從下肢血管及組織間隙發生移位[14]，經靜脈循環到達肺部并增加肺毛細血管楔壓，刺激迷走神經受體，造成過度通氣[15]，使PaCO2低于呼吸暫停閾值，誘發CSAS[16]。Yumino等[17]指出心衰合并CSAS的患者，腿部體液量的下降值越大，低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)就越高，PaCO2值則越小，CSAS患者在仰臥位時加重[18]也可能與體液轉移有關。

1.2 腦血管反應性降低

生理狀態下機體PaCO2上升，會使腦血管擴張，增加腦部血流，使中樞化學感受器中CO2和H+濃度下降，從而增加通氣；同理，PaCO2下降時，腦血管收縮，通氣減少。心衰伴CSAS的患者腦血管反應性降低，尤其是機體PaCO2下降時抑制過度通氣的能力下降，使PaCO2更加接近呼吸暫停閾值[19]。

1.3 覺醒

相較心衰伴OSAS患者，心衰合并CSAS患者的覺醒時間更長，且覺醒多發生在通氣高峰到來之前[20]，Xie等[21]發現在周期性呼吸期間，通氣量隨著覺醒程度的增加而上升，提示覺醒時間或程度的上升可參與過度通氣，導致PaCO2低于呼吸暫停閾值。

1.4 循環時間

心臟射血能力降低，使循環時間延長，中樞和外周感受器感受到血氣變化的時間間隔增大，最終影響呼吸。Hall團隊證實合并心衰的CSAS患者較CSAS患者有更長的肺-耳循環時間、更長的過度通氣時間及更大的潮氣量[22-23]。

1.5 瘦素

瘦素被認為能參與通氣的調控，其缺乏與運動和休息狀態下的過度通氣有關，2014年的一項研究發現，瘦素在CSAS患者中明顯低于無睡眠呼吸暫停的患者，是心衰患者發展成CSAS的保護因素(OR0.07，95%CI0.01～0.71，P=0.04)[24]，推測瘦素的缺乏可能是心衰患者合并CSAS的原因之一。

1.6 環路增益

近年來環路增益這一工業概念被運用于睡眠研究領域，其實質是睡眠狀態下呼吸調控系統的不穩定性。當環路增益>1 h，機體更傾向于通過更短時和更大幅度的通氣變化來糾正呼吸紊亂狀態，同時由于心衰患者循環時間的延長[23]，中樞化學感受器尚未察覺到外周血氣的變化，導致不合理的通氣繼續，最終PaCO2增加/下降到不合理的程度。環路增益增大時，CSAS的患者可出現長期的過強通氣，肺泡內壓增加造成的肺泡壁血管壓迫是否會影響肺部循環？正如Yamada等[25]提出，正壓通氣下對射血能力的影響基于肺毛細血管楔壓，有學者[26]發現，環路增益過大能預測持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)對心衰合并潮式呼吸患者治療的不敏感。長期高環路增益可能會造成患者肺部充血，在正壓通氣模式下加劇心輸出量的下降和反射性交感神經張力的上升，這在一定程度上能解釋患者對于CPAP治療的不應答。

2 CSAS加重心衰的機制

慢性心衰合并CSAS的患者常伴隨交感神經興奮性的上升，血漿去甲腎上腺素水平明顯高于單純慢性心衰患者[27-28]，高濃度的兒茶酚胺能誘導心肌細胞的凋亡。此外，睡眠呼吸暫停造成的反復缺氧-復氧的過程會誘導氧化應激[29]，從而產生過多的活性氧，這部分活性氧能促使心肌成纖維細胞過度繁殖，改變興奮-收縮的中心偶聯蛋白，對心臟的收縮及充盈功能造成進一步損害[30]。由于血管內皮的功能發揮依賴于一氧化氮，過多的活性氧尚能減少一氧化氮的生物利用度，使得血管內皮更傾向于炎癥狀態、收縮和血栓形成[31]。同時，心衰患者血管內皮功能的受損，能造成全身灌注障礙和運動耐量的下降[32]，睡眠呼吸紊亂造成促炎性細胞因子和炎性細胞的激活使心衰患者處于高炎癥反應狀態，這也參與了心肌重構和射血能力下降等不良事件。

3 治療的措施

3.1 慢性心衰的常規治療

心功能的改善可以提高心臟的射血分數，減少循環時間。利尿劑在降低容量負荷的同時，尚能減輕肺部充血及夜間體液轉移[33]，心臟移植及心臟再同步化治療對于心功能和睡眠呼吸暫停亦有改善作用[34-35]，心衰的糾正應貫穿于此類患者治療的全過程。

3.2 夜間睡眠體位的改變

適當抬高床頭能改善心衰伴睡眠呼吸障礙患者潮式呼吸的嚴重程度[36]，一項小規模隨機對照試驗[37]納入了25例CSAS合并心衰患者，發現側臥位組的心功能指標明顯優于非側臥位的患者，Pinna等[18]也證實,側臥位能對此類患者的AHI、呼吸暫停發生率和夜間血氧有明顯改善，目前此類報道的研究對象以射血分數下降(<45%)的CSAS患者為主，故引導此類患者采用合適的睡眠姿勢有較高質量文獻支持。

3.3 夜間低流氧

氧療被認為是安全和有效的措施[38-39]，低血氧飽和度是心衰患者發生全因死亡的危險因素[7]。研究者通過動物實驗發現，心衰狀態下血流量的減少導致頸動脈體化學感受器的敏感性增加[40]，在缺氧時更易造成潛在的炎癥和交感神經興奮。氧療對CSAS進行改善可能得益于交感神經張力的下降[35]、頸動脈體化學感受器敏感性的下調和血氧飽和度的升高。

3.4 服用乙酰唑胺和茶堿類藥物

目前關于乙酰唑胺和茶堿類藥物用于CSAS合并心衰治療的報道較少，雖然被證實能改善此類患者的日間癥狀和夜間缺氧狀態，降低AHI指數[41-42]，但尚缺乏規模較大的研究支持，上述藥物可引起心律失常和電解質紊亂,也增加了其臨床使用的潛在風險。

3.5 CPAP

目前與CPAP相關的規模最大的多中心RCT試驗(CANPAP試驗)發現,CPAP能減少低通氣及呼吸暫停次數，降低血漿去甲腎上腺素水平[43]，但對未行心臟移植術患者的生存率卻無明顯提高。值得一提的是，對于CSAS能被CPAP改善的患者，該治療措施對其心功能和長期預后有益[44]。總體而言，CPAP只能解決約50%心衰合并CSAS患者的通氣不穩定性[44-45]。對于治療后呼吸參數有改善者，在隨訪基礎上繼續運用CPAP是可行的，同時由于周期性呼吸受睡眠姿勢及睡眠階段的影響，這在一定程度上可解釋患者對CPAP治療效果的差異，CPAP治療結合睡姿的調整不失為一種較好的方案。

3.6 雙相氣道正壓通氣

雙相氣道正壓通氣(bi-level positive airway pressure，BiPAP)是一種雙相氣道正壓通氣模式，目前關于BiPAP治療CSAS伴心衰患者的文獻并不多，有報道稱其不僅能提高CSAS伴心衰患者的左心室功能，而且對于呼吸參數的改善優于CPAP治療，但上述文獻都是短期和小規模的研究，不足以支持其臨床推廣。BiPAP對患者血流動力學及長期預后的影響尚有待大樣本量文獻的支持，目前美國睡眠醫學會只建議將BiPAP運用于CPAP及適應性伺服通氣治療無效的患者。

3.7 適應性伺服通氣治療

諸多文獻肯定了適應性伺服通氣對于改善CSAS伴心衰患者心功能和日常生活質量的作用[46-47]，Chen等[48]通過meta分析發現,相較氧療和CPAP，適應性伺服通氣是心衰合并CSAS患者的最佳治療方案。2015年發表的SERVE-HF研究[49]是一項多中心、多種族和大規模的RCT試驗(共納入1 325例患者)，其證據水平高和可信性強。令人意外的是，長期隨訪后并未發現適應性伺服通氣對于患者預后有任何改善，有學者指出,這可能與氣道壓力過高后心臟射血能力下降,反射性的交感神經張力上升和設備調試[50]等原因有關。盡管如此，SERVE-HF試驗仍指出,對于射血分數降低的患者,應慎用適應性伺服通氣治療。

3.8 單側膈神經刺激

經靜脈單側膈神經刺激法是一種新型的CSAS治療方法，通過在靜脈內(頭臂靜脈或左心包靜脈[51])置入刺激電極，連接導線及感應引線，最后在右胸區放置脈沖發射器完成手術。過度通氣發生時，裝置可刺激單側膈神經，降低自主呼吸的效果[51-52]，使機體PaCO2高于呼吸暫停閾值。研究發現該治療方案可改善CSAS的嚴重程度(AHI、夜間覺醒次數和血氧飽和度)，提高射血分數、心衰患者的生活質量(基于明尼蘇達生活質量表)和呼氣末PaCO2水平[51，53-54]。雖然在1951年就有膈神經刺激改善CSAS的報道，但關于它的臨床研究近年才陸續開展。其不良反應主要涉及裝置不耐受、電極脫落和術后感染，目前尚無研究發現與膈神經刺激治療直接關聯的死亡事件，兩項證據水平較高的長期隨訪研究[55-56]也肯定了其使用的安全性。同時膈神經刺激裝置多運用植入式remedē?系統，其電池平均壽命為(4.2±0.2)年，更換時間平均為(25.0±5.1) min，從耐受角度考慮這是可被接受的。該治療方案有較大的潛力，植入式裝置也避免了依從性對療效的影響，相比面罩治療其舒適性也有所改善。

3.9 CO2吸入的創新治療方案

由于PaCO2水平低于呼吸暫停閾值可誘導CSAS的發生，早期的研究多通過CO2的少量和持續吸入來糾正CSAS。近年來有學者[57]提出在監測過度通氣基礎上，動態和間歇地給予CO2吸入治療，能控制心衰合并周期性呼吸患者的通氣不穩定性。Gilmartin等[58]創造性地運用了增強呼氣再吸入裝置，其原理在于使用呼吸機的同時增加了一個呼吸空間，使呼出CO2氣體被重新吸入的量有所增加，從而改變機體低碳酸血癥的狀態，該裝置不影響呼吸節律和心率，長期隨訪也證實了治療的有效性和患者較好的耐受性。

心衰患者的住院率和死亡率都較高，心衰的病理機制與CSAS的發生和發展相互交錯，最終加速病情的惡化。一項CPAP無效而改用適應性伺服通氣使患者受益的報道也受啟示，可根據實際療效的差異，聯合或改用其他治療方案。膈神經刺激有望在未來成為CSAS伴慢性心衰患者的重要治療方法，其安全性也得到了較多小樣本量文獻的肯定，但因涉及手術且用于臨床CSAS治療的時間較短，在安全性方面尚需再評估。睡姿調整及低流量氧療較為簡單和安全，經過宣教后在院外亦可實現，不失為較好的選擇。總之，應不斷細化治療方案，明確使不同嚴重程度的CSAS患者受益最大的治療方案，實現治療方案間的互補。