雜交手術治療多支冠狀動脈疾病的研究進展

陳靖 佘強

(重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶 400010)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血和缺氧而引起的心臟病，簡稱為冠心病。多支冠狀動脈疾病(multivessel coronary artery disease，MVCAD)是指3支主要冠狀動脈中至少存在2支或其主要分支直徑狹窄>50%。MVCAD是引起冠心病患者心力衰竭的主要原因，也是影響患者預后的重要因素。目前MVCAD的最佳血運重建策略尚不明確，單用經皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)或冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)治療MVCAD各有其局限性，為實現兩者的優勢互補，冠狀動脈雜交手術(hybrid coronary revascularization，HCR)應運而生。HCR指的是統籌結合CABG與PCI的治療方法[1]，即通過微創CABG建立橋血管以連接主動脈與病變冠狀動脈遠端，多為乳內動脈(IMA)與左前降支(LAD)的旁路移植術，殘余的冠狀動脈病變(至少1支為非LAD病變)行經皮腔內冠狀動脈成形術和/或支架置入術治療?，F對雜交手術的目標人群、療效和策略做一小結，以期為冠心病的治療提供一定的參考。

1 雜交手術的誕生與歷史回顧

雜交手術源于將PCI與CABG優勢整合的構想。PCI能微創、安全和有效地實現冠狀動脈血運重建，且手術相關并發癥較少。CABG通過將IMA移植到靶血管，發揮IMA獨特的抗動脈粥樣硬化作用，延緩原有冠狀動脈受疾病進展的不良影響，從而實現橋血管可觀的遠期通暢率。這些優點得益于IMA的結構與分泌特性，內皮細胞窗孔少，細胞間連接通透性低，產生較多的抗血栓分子(如硫酸肝素和組織型纖溶酶原激活物)與一氧化氮，從而抑制脂蛋白轉移的致動脈粥樣硬化作用[2]。

1996年，Angelini等[3]率先提出雜交手術的概念，并證實了雜交手術的可行性和安全性。他們對6例MVCAD患者進行治療，其中4例先經左前胸小切口行左側乳內動脈(LIMA)-LAD移植，4～6 d后再行非LAD病變的經皮冠狀動脈成形術，余2例患者則于導管室一站式完成上述兩種術式的治療，術后均未發生嚴重并發癥，患者恢復良好。隨后，Cohen等[4]和Zenati等[5]也證實了雜交手術的早期效果良好，但均觀察到少數病例出現與經皮腔內冠狀動脈成形術相關的不良臨床事件(支架內血栓形成、術后短期的急性心肌梗死)。2000年，Wittwer等[6]的研究發現，有明顯合并癥的老年冠心病患者可從雜交手術中獲益，可能是通過避免體外循環和胸骨正中切開實現的。該研究入選35例合并慢性阻塞性肺病、腦血管事件、慢性腎衰竭、肺結核、室壁瘤、深靜脈血栓、外周動脈阻塞性疾病、嚴重肥胖、高齡和糖尿病等合并癥的冠心病患者，分期聯合微創直視下冠狀動脈旁路移植術(minimally invasive direct coronary artery bypass，MIDCAB)、經皮腔內冠狀動脈成形術和金屬裸支架植入術，手術順利，無并發癥發生。此后雜交手術的可行性與安全性陸續得到驗證，并證明其術后短期結果與體外循環下CABG相似[7]。當時的臨床實踐以分期手術為主。2008年，Bonatti等[8]完成首個針對一站式HCR的COMBINATION研究，他們選擇了5例經評估為低外科手術風險的冠心病患者行一站式HCR治療，結果顯示，1例中轉傳統CABG治療，其余4例手術順利，所有患者術后無明顯并發癥，術后6個月均無心絞痛發生。2018年，Tajstra等[9]進行分站式HCR與傳統CABG的隨機對照POLMIDES研究，該研究將納入的200例冠心病患者隨機分組，術后長期隨訪，最終191例患者隨訪5年，結果顯示，HCR與CABG兩組患者不良心腦血管事件發生率無顯著差異。近年大量研究不僅再次驗證雜交手術能在減少圍術期并發癥的基礎上有可觀的短中期結果，而且發現其短中期結果仍不遜于非體外循環下CABG[10]和多支血管PCI(MV-PCI)[11]。越來越多的臨床證據支持和肯定了雜交手術。

2 雜交手術與目標人群

由于現有的雜交手術相關研究以小樣本、單中心和觀察性研究為主，缺乏大樣本、多中心和隨機對照研究，因此，已有的循證證據尚未鎖定精準的目標人群。目前雜交手術的臨床實踐以指南推薦為基礎，主要根據心臟團隊的評估與決策，由團隊統籌分析患者的臨床特征、醫師技術水平和醫療機構設備條件等因素后優選治療方案，其中經HCR治療后能否改善預后是權衡利弊的關鍵。2011年ACC/AHA發布指南，推薦(Ⅱa級)符合以下情況的冠狀動脈多支病變患者行雜交手術[1]：(1)難以耐受傳統CABG；(2)缺乏合適的橋血管；(3)LAD條件不適合行PCI，包括慢性完全阻塞、過度扭曲和嚴重彌漫性病變等；(4)左主干病變無保護；(5)非LAD能行PCI置入藥物洗脫支架。

多個研究[9-10，12-16]表明，HCR的短中期不良心腦血管事件發生率與CABG類似。與此不同的是，Leacche等[17]發現接受HCR治療者短期不良心腦血管事件可顯著高于接受CABG治療者。該研究回顧性分析了381例CABG治療者與80例一站式HCR治療者，并組合SYNTAX評分和EUROSCORE評分，分別對兩組患者進行分層與統計分析。結果顯示，評估為復雜冠狀動脈疾病的高?；颊?SYNTAX評分≥33分且EUROSCORE評分≥5分)，雜交手術后30 d內不良心腦血管事件發生率明顯高于接受CABG治療者(HCR vs CABG：33% vs 0%，P=0.012)。

由此可見，由于存在冠狀動脈病變解剖的復雜多變和混雜合并疾病，即使被認為雜交手術“經典”適應證范圍的人群也可能難以增加獲益。因此，需對MVCAD患者進一步細化評估，以明確真正的有效獲益人群。

Panoulas等[18]在《美國心臟病學院雜志》中發表評論，心臟團隊在指導恰當的患者選擇方面扮演著至關重要的角色，而評估是否適合雜交手術的一個重要解剖特征，應基于SYNTAX評分詳細地描述LAD近端的斑塊負荷。最近，Hage等[15]指出，雜交手術可能更適合下列情況：多支冠狀動脈病變，其中LAD近端病變復雜(SYNTAX評分>34分)，非LAD病變不過于復雜(SYNTAX評分<22分)且具備行PCI的基本條件。

3 HCR療效的研究進展

3.1 HCR與CABG和MV-PCI的療效比較

HREVS研究[19]是首個同時比較傳統CABG、HCR和MV-PCI的隨機臨床試驗。共入選連續的MVCAD患者155例，隨機分入常規CABG組(LIMA-LAD+靜脈移植物)、HCR組(先通過MIDCAB行LIMA-LAD，再行PCI處理殘余病變)和MV-PCI組(維羅莫司洗脫支架)，分別按計劃行血運重建，評價12個月后的殘余心肌缺血和臨床結果。結果表明，MV-PCI組住院時間明顯較其他兩組縮短(MV-PCI為4.5 d，HCR為13.5 d，CABG為13.8 d；P<0.001)；術后12個月3組的殘余心肌缺血和不良心腦血管事件發生率無明顯差異。盡管此次研究結果尚未顯示出HCR的附加價值，但既往的一項傾向性匹配研究隨訪3年的結果顯示，選定的MVCAD患者行HCR治療后可有明顯獲益[10]。研究者納入在中國醫學科學院阜外醫院連續接受一站式HCR的141例患者，使用傾向性評分將這些患者與同期接受單獨傳統CABG或PCI治療的患者相匹配，再根據EUROSCORE評分(低：評分≤2分；中：2分<評分<6分；高：評分≥6分)和SYNTAX評分(低：評分≤24分；中：24分<評分<30分；高：評分≥30分)進行分層，比較不同分層的MVCAD患者其3年的累積不良心腦血管事件發生率。分析發現，一站式HCR組的累積不良心腦血管事件明顯低于PCI組，但與CABG組相似。分層分析顯示，累積不良心腦血管事件發生在低、中分層的3組患者中無顯著差異，然而在高EUROSCORE分層的患者中，一站式HCR組明顯低于CABG組和PCI組，高SYNTAX分層的患者中，一站式HCR組顯著低于PCI組，但與CABG組相似。由此可見，HCR治療MVCAD效果良好，尤其是在高?；颊咧锌蓛炗贑ABG和PCI，但仍需更長隨訪時間的隨機對照研究數據來驗證其遠期療效。

3.2 不同微創外科血運重建策略的HCR療效

目前應用于HCR中的微創外科心肌血運重建策略主要包括MIDCAB、機器人CABG兩大類，后者進一步分為機器人輔助CABG和機器人全內鏡CABG(totally endoscopic coronary artery bypass grafting，TECAB)。

MIDCAB是迄今為止應用最多和證據最為充分的微創外科策略。標準手術方法為通過左前小切口獲取IMA，在直視下對IMA和前降支進行吻合。POLMIDES研究[9]早已證實MIDCAB聯合PCI和藥物洗脫支架植入治療MVCAD，具有良好的安全性和中期療效。該研究納入200例MVCAD患者(所有患者的血管病變均經冠狀動脈造影證實)，按1∶1隨機分至HCR組和傳統CABG組，5年后兩組的全因死亡率、心肌梗死、重復血運重建、卒中和主要不良心腦血管事件發生率無明顯差異。然而，最近的MERGING研究[20]有不同的發現，研究者將60例3支冠狀動脈病變患者按2∶1隨機分入HCR組和傳統CABG組，隨訪2年后，HCR組與傳統CABG組的全因死亡、心肌梗死和卒中發生率均無顯著差異，但在兩組均觀察到非計劃的重復血運重建隨時間推移而增加，且HCR組明顯高于CABG組(14.5% vs 5.9%，P=0.04)，值得注意的是，HCR組未出現因支架內再狹窄而進行的再干預。在該項研究中，HCR未顯示出預期的優勢，可能與其相對短的隨訪時間有關，較短的時期內IMA移植物相較于大隱靜脈移植物的優越性尚未顯現。臨床實踐中，MIDCAB聯合PCI治療是否能替代傳統CABG治療MVCAD，仍需更大規模的研究證實。

機器人輔助CABG的手術程序為術者通過機器人系統獲取LIMA，再經左前小切口直視下手動吻合IMA和LAD。迄今，尚無隨機臨床試驗直接比較機器人輔助CABG聯合PCI與其他血運重建策略的療效差異。Giambruno等[21]對實施HCR(機器人輔助CABG聯合PCI)147例和傳統CABG 682例患者進行傾向匹配評分，并使用反向概率加權進行調整后的分析。結果顯示，HCR組與CABG組在出血再探查、圍手術期心肌梗死、卒中、需血液透析、輸血率、機械通氣時間和ICU住院時間無明顯差異，但HCR組在降低住院死亡率，縮短平均住院時間方面更有優勢。HCR組和CABG組平均隨訪96個月和70個月，兩組在生存率和重復血運重建方面無差別，但HCR組心絞痛的緩解更明顯。

TECAB，即在無開放切口的情況下，術者通過窗口徑路獲取移植血管，移植血管的吻合完全在封閉的胸內機器人系統中進行。隨著TECAB的開展，多支血管TECAB聯合PCI的高級雜交手術(AHCR)逐漸興起。實現早期功能恢復和對多支血管行旁路移植是AHCR的重要亮點。2018年發表的一項研究[22]分析了57例接受AHCR治療的患者，研究顯示TECAB完全成功，無中轉開胸手術，其中50例(87.7%)采用雙側IMA移植，圍手術期未見手術部位感染、心肌梗死、卒中和出血再探查。有54例患者在TECAB后接受了冠狀動脈造影(作為AHCR的一部分或是術后3個月的隨訪)，LIMA移植物的通暢率為95.2%(60/63)，右側IMA移植物的通暢率為95.7%(45/47)。AHCR術后1年90%患者無不良心腦血管事件發生，生存率為96.2%；術后3年80.2%患者無不良心腦血管事件發生，生存率為92.8%。此外，新近一項研究還評價了AHCR術后的殘余心肌缺血，證實AHCR具有完全血運重建的高成功率[23]。此研究中共57例患者接受AHCR治療，其中51例進行了術后冠狀動脈造影計算殘余SYNTAX評分，完全或接近完全血運重建者(殘余SYNTAX評分≤8分)有44例患者(86%)，其中16例患者(31%)實現了完全血運重建(殘余SYNTAX評分為0分)。機器人CABG，尤其是TECAB，手術難度大，學習時間曲線長，中轉開胸手術比例高。盡管如此，當前的臨床結果依舊令人振奮，可以預料，未來AHCR將為MVCAD治療帶來新的機遇與發展。

3.3 一站式與分站式HCR的比較

HCR包括兩種手術策略。其一是一站式HCR，即在同一間雜交手術室內實施一次麻醉，完成兩種術式，通常先完成CABG，數分鐘內再進行PCI治療。其二是分站式HCR，PCI與CABG分別于介入導管室和外科手術室進行，其間可間隔數小時、數天和數周，根據內外科手術順序的不同，進一步分為先CABG后PCI和先PCI后CABG兩種方案。

一站式HCR最大的優勢在于術中可即刻造影判斷橋血管的通暢性，以便及時處理橋血管的異常。Zhao等[24]對112例行一站式HCR治療的患者進行了完整的冠狀動脈造影，發現有12%的移植物血管造影缺陷，立即通過對移植物進行調整，術中開胸行PCI轉為傳統CABG等方式修復病變。于醫生而言，一站式HCR無需考慮內外科手術的邏輯順序，并可在左主干保護的基礎上行高風險PCI治療；于患者而言，一次麻醉的時間內即完成兩種手術，心理體驗良好。然而，手術應激與造影劑對腎功能的雙重打擊不容忽視，盡管有研究顯示，一站式HCR不會顯著地增加急性腎損傷風險[25]，但該結果是否同樣適用于合并慢性腎功能不全的患者仍有待進一步研究證實。此外，CABG手術相關的炎癥反應將增加支架內血栓的形成風險，而應用魚精蛋白逆轉肝素對支架內血栓是否存在影響尚無明確的文獻報道。與此同時，雜交手術室建設尚未普及，掌握并能開展一站式治療的醫務人員有限，手術費用昂貴等因素限制了一站式HCR的應用。

分站式HCR無需雜交手術室即可開展，對于不同層次的醫療機構而言，可操作性更勝一籌。其中更為廣泛采用的是先CABG后PCI，其優勢類似于一站式HCR，可造影證實橋血管通暢，并可在左主干血運重建的前提下行PCI治療。一旦該種方案介入治療失敗再轉為CABG，將進一步增加手術難度與風險，而先PCI后CABG的方案，在行PCI時無左主干保護，因此主要用于緊急處理罪犯血管，改善急性心肌缺血的情況。但該方案不僅無法造影評價移植血管，而且在雙聯抗血小板治療下行CABG，將增加手術出血風險。此外，無論分站式HCR的順序如何，都難以預判兩種手術的間隔期內殘余冠狀動脈病變是否會進展為罪犯病灶。

當前尚無直接比較一站式與分站式HCR的隨機臨床試驗，也無隨機對照研究直接評價分站式HCR先行PCI與先行CABG臨床結果的差異。一項單中心小樣本的回顧性研究發現[26]，先行PCI與先行CABG的分站式HCR治療者相比，兩者的圍手術期結果和中期結果均無明顯差異。

4 目前的問題與展望

HCR治療冠心病的初衷在于減少創傷和手術并發癥，最大程度地增加遠期獲益。雖然大量臨床研究證實了雜交手術的安全性和可行性，但還存在一些尚待解決的問題。首先，作為目標人群的MVCAD患者仍需進一步精準評估，在整體風險評估的基礎上，運用SYNTAX評分闡明斑塊負荷，組合EUROSCORE評分篩選高危人群，應當被優先考慮，以實現真正有效獲益人群的個體化治療。其次，最佳的雜交手術策略及其在不同人群中的外推性有待進一步評價，雜交手術的安全性仍需更多和更深入的研究，尤其是需大規模、多中心和前瞻性的隨機對照研究來印證，包括在同一人群中不同手術策略的直接比較，分站式HCR先行PCI與先行CABG的直接療效對比等。目前正在進行的多中心隨機對照研究HCR試驗[27]，旨在比較MVCAD患者行HCR治療與PCI治療后隨訪5年的療效差異，預計招募約2 300例穩定性冠心病患者進入研究，其研究結果將進一步豐富復雜冠心病血運重建的證據和指導手術策略的選擇。相信未來隨著大規模研究的開展，現有問題的逐步解決，雜交手術將在MVCAD治療中取得新的突破。