非高密度脂蛋白膽固醇可以替代低密度脂蛋白膽固醇嗎？

于洋杰 謝坤 高秀芳 施海明 李勇

(復旦大學附屬華山醫院心內科，上海 200040)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是目前全球人口死亡最主要的原因之一[1]，動脈粥樣硬化的危險因素包括血脂異常、高血壓、糖尿病和吸煙等。在眾多危險因素中，控制低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是目前抑制動脈粥樣硬化最為有效的手段。預測ASCVD風險時，LDL-C是目前臨床上最為關注的血脂指標。然而，2015年《新英格蘭醫學期刊》的一項研究顯示，患者因急性冠脈綜合征服用辛伐他汀和依折麥布后，LDL-C降低到1.4 mmol/L，32.7%的患者6年內仍然發生心血管事件[2]，因此需尋找LDL-C之外的ASCVD危險因素。2001年美國國家膽固醇教育計劃(The National Cholesterol Education Program，NCEP)首次提出非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)這一概念[3]，非高密度脂蛋白是一個計算值，它等于總膽固醇(total cholesterol，TC)減去高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，在臨床上可輕易地通過計算得到。non-HDL-C相當于乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]和其他脂蛋白微粒的總和，因此很可能比LDL-C更好地預測ASCVD風險。近十年來的眾多研究及指南也在逐漸推崇使用non-HDL-C來預測心血管風險[4-5]?，F簡述近年來non-HDL-C的相關研究進展，并將non-HDL-C與LDL-C進行比較，從而明確non-HDL-C的臨床價值。

1 從組成成分來看non-HDL-C和LDL-C

non-HDL-C相當于乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白、Lp(a)和其他脂蛋白微粒的總和。目前認為載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B累積暴露量與粥樣硬化斑塊總負荷成正比，而極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白和Lp(a)每個微粒都包含了ApoB的成分。但因為許多臨床中心無法測量ApoB，所以臨床實踐中，人們通常使用non-HDL-C來代替ApoB的測量值。ApoB是所有促動脈粥樣硬化的脂蛋白的基本結構[6]，所有包含ApoB的脂蛋白，只要直徑<70 nm，都能跨過內皮屏障。在內皮功能異常時，它們會被困在內皮局部，并激發復雜的病理生理過程，最終導致脂質沉積，這就是動脈硬化的啟動過程[7]。因此ApoB的測量值可代表循環中促動脈粥樣硬化的微粒數[8]，可用來預測ASCVD風險。其次，除ApoB外，non-HDL-C還包括了所有富含甘油三酯(triglyceride，TG)的脂蛋白，它們也有一定的促動脈粥樣硬化作用[9]。再次，Lp(a)也包含在non-HDL-C中，Lp(a)的主要成分Apo(a)不僅具有促動脈粥樣硬化作用，還具有抗纖溶作用和促炎作用[10]。Apo(a)的這些作用也與ASCVD的發展過程密切相關。non-HDL-C將所有具有促動脈粥樣硬化作用的脂蛋白成分都納入考量，因此從病理生理學角度，non-HDL-C的預測效應理應比LDL-C更強。

2 從計算公式來看non-HDL-C和LDL-C

non-HDL-C的計算公式為“TC-HDL-C”，而LDL-C的計算公式為“(TC-HDL-C-TG/2.2)mmol/L”(Friedewald公式)。臨床上多數情況下，LDL-C通常使用Friedewald公式計算得出，而不是直接測量。由此可見，LDL-C的取值與TG密切相關。正常取值范圍的TG下，該公式能很好地估算出LDL-C。然而在TG>4.5 mmol/L時，計算得出的LDL-C與真實值差距很大[11-12]。當然，也有研究表明，直接測量得到的LDL-C在TG升高時也會出現誤差，從而錯誤地估計ASCVD風險[13]。

而non-HDL-C的計算公式為“TC-HDL-C”，表面上看，non-HDL-C不會像LDL-C一樣受到TG的影響而出現計算誤差。但實際上，non-HDL-C中也包含了富含TG的脂蛋白，它們的促動脈粥樣硬化能力并沒有LDL-C那么強[14]。隨著TG的升高，會將更多的促動脈粥樣硬化能力弱于LDL-C的脂蛋白當作LDL-C來計算，因此non-HDL-C與LDL-C一樣會受TG的影響。在TG升高的情況下，non-HDL-C會高估LDL-C的風險。

HDL-C的降低同樣會增加ASCVD的風險，因此如non-HDL-C增加，ASCVD風險毫無疑問也會進一步增加。然而近年的研究發現，TC和HDL-C與ASCVD風險的關系并不是完全的線性相關。2017年，Hubacek等[15]對3個中心共計3 838個病例進行了研究，他們發現并不是TC越高，ASCVD風險越高。2019年，Kwon等[16]的研究(n=503 340)則發現TC與ASCVD風險并不是線性相關的——對于所納入的ASCVD患者，TC在4.6～5.1 mmol/L時，其死亡率最低。除此之外，HDL-C也有與TC類似的發現。2020年，Zhong等[17]匯總分析了與HDL-C相關的37個研究，其中涉及3 524 505例患者。他們的分析指出，HDL-C過高或過低均會增加全因死亡風險，而HDL-C為1.4～1.5 mmol/L時，全因死亡風險最低。這些最新的流行病學研究表明，HDL-C和TC均與ASCVD風險呈U型相關，雖然其病理生理機制尚未研究透徹，但non-HDL-C作為“TC-HDL-C”的計算結果，其與ASCVD風險之間的關系有待進一步論證。

3 從流行病學角度來看non-HDL-C和LDL-C

3.1 LDL-C對ASCVD的預測作用

自2010年以來，CTT研究通過meta分析論證了LDL-C絕對值的下降將帶來顯著的ASCVD終點事件的下降，隨后IMPROVE-IT、FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES研究分別證實，LDL-C絕對值的下降會帶來ASCVD終點事件下降的獲益[2，18-19]。由此筆者得出“膽固醇法則”：即LDL-C每下降1 mmol/L，終點事件必將減少21%，因此LDL-C對于ASCVD的預測作用毋庸置疑。

3.2 正常人群中non-HDL-C比LDL-C能更全面地預測ASCVD風險

non-HDL-C也能預測ASCVD風險，2019年TheLancet雜志上的一項大型研究(n=398 864)證實，non-HDL-C與長期ASCVD風險強烈相關[20]，但non-HDL-C是否比LDL-C的預測效應更全面呢？既往的研究認為non-HDL-C比LDL-C能更好地預測ASCVD，尤其是對LDL-C<2.6 mmol/L的患者，non-HDL-C的預測意義更加顯著[21-23]。近年的研究也進一步印證了上述結論。Framingham研究中(n=5 794)，控制了LDL-C后，ASCVD風險隨non-HDL-C升高而增加。而控制了non-HDL-C后，LDL-C升高并不會引起ASCVD的風險增加[24]。2014年Circulation雜志上的一項研究對27 533例女性進行了一項平均隨訪時間為17.2年的研究[25]，在他們的研究中，對于LDL-C小于中位數的女性患者，non-HDL-C大于中位數的患者ASCVD風險會增加1.92倍(修正年齡因素后，HR2.92，95%CI2.33～3.67)。2017年，Wongcharoen等[26]對發生過急性心肌梗死的868例患者進行了一項回顧性研究，該研究的隨訪時間平均為2.6年。他們發現，與non-HDL-C<2.6 mmol/L的人群相比，non-HDL-C>3.4 mmol/L的人群主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生率更高(HR3.15，95%CI1.46～6.80，P=0.003)。而與LDL-C<1.8 mmol/L的人群相比，LDL-C>2.6 mmol/L的人群MACE發生率卻更低(HR0.42，95%CI0.18～0.98，P=0.046)。因此在該研究中，non-HDL-C可預測既往發生過急性心肌梗死的患者隨后發生MACE的風險，而LDL-C不能反映該風險。因此，從這些研究的結果來看，non-HDL-C比LDL-C的預測能力更全面。上述研究均提示non-HDL-C在預測ASCVD風險時或優于LDL-C。

3.3 2型糖尿病患者中non-HDL-C預測ASCVD風險的能力更強

在糖尿病患者中，non-HDL-C對ASCVD風險的預測能力也較LDL-C更全面。糖尿病患者比正常人更容易發生脂代謝紊亂，因此在糖尿病患者中更容易發現non-HDL-C升高的情況[27-28]。糖尿病患者的LDL-C和non-HDL-C不一致的概率也比正常人高。Modi等[29]的研究(n=769)發現，2型糖尿病患者中有383例(49.8%)LDL-C升高，有418例(54.4%)non-HDL-C升高。而在LDL-C升高的人群中，有90.3%的人non-HDL-C升高；在non-HDL-C升高的人群中，有83%的人LDL-C升高，這種不一致通常發生在TG>1.7 mmol/L時。此時只測量LDL-C會低估心血管風險。Zeng等[30]對1 194例2型糖尿病患者的研究表明，在行PCI后，糖尿病控制不佳的患者中(HbA1c≥7%)，non-HDL-C升高與圍手術期心肌損傷風險增加相關，而LDL-C與之無明顯相關性。non-HDL-C≥3.4 mmol/L的患者比non-HDL-C<2.6 mmol/L的患者ASCVD風險明顯增加。因此在糖尿病患者中，non-HDL-C的預測作用明顯優于LDL-C。

3.4 non-HDL-C對不同性別的患者預測效能不同，但目前尚無定論

non-HDL-C在不同性別中均可預測ASCVD風險，但預測效能可能不同，這與HDL-C的正常值范圍在男性和女性中的差別有關。2017年，Liu等[31]進行了一項meta分析，納入了9個獨立的前瞻性研究，共計448 732例患者。他們發現non-HDL-C基線水平高的患者相對風險增大(RR1.79，95%CI1.68～1.91)。對于男性，non-HDL-C基線水平對相對風險的影響更大(HR1.98，95%CI1.70～2.30)，而對于女性，相對風險則略小于男性(HR1.63，95%CI1.35～1.96)。2019年，Cao等[32]進行了一項meta分析(n=156 381)，最終納入13項研究，發現non-HDL-C基線水平高的患者比低的患者相對風險更高(RR1.59，95%CI1.46～1.72)，在男性中相對風險(RR1.98，95%CI1.70～2.30)比女性中的相對風險(RR1.63，95%CI1.35～1.96)更高。上述兩項研究均認為non-HDL-C對男性的ASCVD風險貢獻更大，但近年也有不同的聲音。ATTICA研究(n=2 020)是一項隨訪時間為10年的前瞻性研究[33]，2020年，Kouvari等對該研究的數據進行分析后發現，對于整個研究人群，non-HDL-C可預測ASCVD風險(HR1.10，95%CI1.00～1.21)。對于男性，non-HDL-C>4.8 mmol/L的患者ASCVD相對風險會陡增，而對于女性，non-HDL-C>3.8 mmol/L的患者ASCVD相對風險即開始陡增。因此該文章指出，對于女性，可能更應關注non-HDL-C而不是LDL-C。在這個研究中，LDL-C與ASCVD的風險僅在男性人群中呈現相關。因此，根據目前的研究結果，non-HDL-C在男性和女性中均可預測ASCVD風險，但在何種性別中預測效能更強，以及風險預測的閾值該如何確定仍需未來的研究闡明。

4 從治療角度來看non-HDL-C和LDL-C

各大觀察性研究已證明，non-HDL-C越低，心血管疾病發病風險越低[34]，那么從治療的角度來看，降低non-HDL-C是否能為患者帶來獲益呢？因此臨床上現有的針對LDL-C的藥物，如他汀類藥物和前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑等，均有降低non-HDL-C的作用。值得一提的是，他汀類藥物也具有一定的降低TG和提高HDL-C的作用，而PCSK9抑制劑在降低LDL-C的同時還能降低25%～30%的Lp(a)[35]。從這個角度來看，他汀類藥物和PCSK9抑制劑也是針對non-HDL-C的藥物。除此之外，具有升高HDL-C和降低LDL-C作用的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑anacetrapib也可有效地降低non-HDL-C。2017年，REVEAL-HPS3研究(n=30 449)結果表明，對LDL-C達標的患者應用anacetrapib后，患者的MACE下降幅度與non-HDL-C下降比例明顯相關[36]，并且non-HDL-C降低幅度和MACE降低的對應關系與既往他汀類藥物相關的meta分析的研究結果完全一致[37]。主要降低TG的藥物也具有降低non-HDL-C的作用，并且這類藥物很可能是通過降低non-HDL-C的途徑來降低ASCVD風險。di Angelantonio等[38]發現，TG與心血管風險的相關性在使用non-HDL-C校正結果后便消失。Silverman等[39]也在2016年發表的一篇文章中提到，使用貝特類藥物降低TG后，患者心血管疾病風險會降低，但這種心血管風險的降低與non-HDL-C的降低相關性更高。因此，降低non-HDL-C的確可為患者帶來獲益，并且與LDL-C相比，non-HDL-C與ASCVD風險相關性更高。當然，談到non-HDL-C對ASCVD患者預后的影響，很難避開2019年發表的REDUCE-IT研究(n=8 179)[40]，它是首個干預TG后對預后產生顯著影響的藥物。Icosapent ethyl是一種可降低TG的高純度二十碳五烯酸乙酯。REDUCE-IT研究發現，每日服用4 g的Icosapent ethyl組患者TG降低了18%，同時相對于安慰劑組，MACE發生率降低了25%。但作者在分析中提到，該研究的MACE的降幅很難單純使用TG的降低幅度來解釋，non-HDL-C或LDL-C同樣無法很好地解釋。也許Icosapent ethyl相關的MACE降低還有血脂以外的因素參與其中，這有待未來研究來闡明。

5 從指南來看non-HDL-C和LDL-C

截至目前，美國和歐洲的血脂指南仍將LDL-C作為血脂控制的首要目標，而將non-HDL-C作為次要目標。2014年的美國國家脂質協會指南和2016年的歐洲心臟病學會/歐洲動脈硬化學會指南推薦使用LDL-C<1.8 mmol/L或non-HDL-C<2.6 mmol/L作為心血管風險極高?；颊叩睦硐肽繕薣41-42]。最新的2019年歐洲心臟病學會/歐洲動脈硬化學會指南進一步對LDL-C和non-HDL-C的目標值進行了調整。對心血管風險極高?；颊撸扑]LDL-C<1.4 mmol/L(或LDL-C降低幅度>50%)作為首要目標，non-HDL-C<2.2 mmol/L作為次要目標[11]。值得注意的是，本次指南中明確提出對糖尿病、TG非常高和LDL-C非常低的患者，應常規測量non-HDL-C來進行風險評估。由此可見non-HDL-C的地位相較于既往的指南有明顯的提高。

6 小結

隨著人們生活水平的提高，ASCVD患病率和病死率逐年上升，對患者的生存質量造成了嚴重的影響，因此預防ASCVD顯得十分重要，能早期識別高危人群并進行干預是一項非常重要的任務。目前臨床上主要使用LDL-C這一指標來預測ASCVD風險，然而即使通過各種干預手段，使LDL-C達到指南中推薦的1.4 mmol/L[11]，部分患者仍會發生ASCVD。因此不得不尋求更好的指標來控制ASCVD的殘余風險，non-HDL-C即是眾多預測指標之一。大量的流行病學證據表明，在糖尿病、TG過高或LDL-C過低的人群中，non-HDL-C比LDL-C更具預測價值。因此，對于這類患者，在關注LDL-C的同時，也應當關注non-HDL-C;而對于常規患者，或許仍應將關注點放在LDL-C上。