空氣污染與心率變異性關系的研究進展

賀枝 鞏欣媛 劉芳超 陳恕鳳

(1.北京協和醫學院 中國醫學科學院阜外醫院 國家心血管病中心 中國醫學科學院心血管流行病學重點實驗室/流行病研究部，北京 100037； 2.天津市第一中心醫院，天津 300192)

正常情況下，個體的心率在自主神經參與調節下呈現不規則的變化。心率變異性(heart rate variability，HRV)指連續心跳RR間期的變化情況，是用于評價自主神經功能的無創指標[1]。HRV降低以及自主神經功能紊亂可增加心血管疾病的發病風險[2]。空氣污染已成為心血管疾病的重要環境危險因素。大量研究開始關注空氣污染對HRV及心血管疾病的影響，認為心臟自主神經功能改變引起的HRV降低可能是空氣污染導致心血管疾病發病的機制之一。現綜述近年來空氣污染與HRV關系的研究進展。

1 HRV

HRV在臨床上廣泛用于評估患者自主神經功能狀態。個體HRV水平可通過心電監測系統記錄、測量和計算，主要分析方法有時域分析和頻域分析。時域分析中常用參數為正常RR間期標準差(SDNN)、每5 min RR間期平均值標準差和相鄰RR間期之差的均方根值(RMSSD)；頻域分析中常用參數為低頻(LF)、高頻(HF)和LF/HF。其中時域分析參數值下降表明交感神經活性增強，副交感神經活性減弱；頻域分析參數通常反映迷走神經與交感神經的活性變化[1]。

HRV水平可反映整體的自主神經功能狀態，而性別、年齡、體力活動和吸煙等因素均會影響自主神經功能，引起個體HRV的改變[3-4]。

2 HRV與心血管疾病

心血管疾病已成為中國居民的主要死因，并且其患病率仍處于持續上升階段，據推算目前中國心血管疾病現患人數為3.3億[5]。

Wolf等[6]于1978年發現HRV在預測冠心病患者死亡及預后情況中具有一定的價值。隨著測量方法的不斷改進，大量有關HRV與心血管疾病死亡及預后關系的研究相繼出現。研究表明，HRV降低會影響心力衰竭患者的預后，同時HRV對急性心肌梗死的危險分層和猝死的預測也具有重要價值[7-8]。還有研究發現低HRV可顯著升高冠心病低風險人群發生心肌缺血的風險，在傳統的預測模型中增加HRV可顯著提高對心肌缺血的預測能力[9]。社區動脈粥樣硬化風險研究發現，HRV最低組心血管疾病終生風險顯著高于HRV最高組，HRV與心血管疾病終生風險之間存在反向的劑量-反應關系[2]。

上述研究顯示，HRV是預測心血管疾病發病風險的重要參數，可作為心血管疾病的中間表型，研究HRV的影響因素及機制可為心血管疾病的防治提供新的研究思路和科學依據。

3 空氣污染與心血管疾病

空氣污染是心血管疾病的危險因素之一，有關空氣污染與心血管疾病發病及預后關系的研究日益增加[10-12]。

一項納入中國主要城市30個區縣共計2 370萬例的大型人群研究發現，大氣細顆粒物(PM2.5)日均暴露濃度每增加10 μg/m3，死于心血管疾病、冠心病、急性心肌梗死和腦卒中的風險分別增加0.12%、0.17%、0.42%和0.13%[13]。另外，空氣污染也可增加心血管疾病的發病風險，研究者對1999—2009年19 602例心肌梗死、缺血性心臟病、心力衰竭和心律失常患者的住院資料進行回顧性分析，結果表明PM2.5短期暴露與心血管事件死亡率和再住院率均存在相關性[14]。

與短期暴露于污染空氣相比，長期接觸污染空氣的人群心血管系統受損程度更為顯著。中國動脈粥樣硬化性心血管疾病風險預測研究的最新結果顯示，空氣污染的長期暴露顯著增加腦卒中的發病風險，PM2.5暴露濃度每增加10 μg/m3，腦卒中發病風險增加13%，其中缺血性腦卒中與出血性腦卒中的發病風險分別增加20%和12%[15]。同樣，PM2.5也可增加心血管疾病的發病和死亡風險，并且當濃度高于60 μg/m3時，PM2.5與心血管疾病發病和死亡的關聯性更強[16]。

近期研究發現，長期PM2.5暴露還與高血壓和2型糖尿病的發病風險升高相關[17-18]。還有研究表明顆粒物、二氧化硫(SO2)、二氧化氮(NO2)和臭氧(O3)長期暴露均可增加心血管疾病及其危險因素的發病風險[19]。

4 空氣污染物對HRV的影響

空氣污染物主要分為顆粒物和氣態污染物，其中顆粒物按照空氣動力學直徑的大小分為總懸浮顆粒物(≤100 μm)、可吸入顆粒物(PM10)(≤10 μm)、細顆粒物(≤2.5 μm)和超細顆粒物(≤0.1 μm)；氣態污染物主要由含硫化合物、含氮化合物、碳氧化合物、碳氫化合物和O3組成。現主要討論PM10、氮氧化物(NOX)、SO2、O3和揮發性有機化合物(VOCs)對HRV的影響。

4.1 PM10

眾所周知，空氣污染中的顆粒物暴露會對心腦血管系統產生負面影響，其中自主神經功能紊亂是潛在的病理生理學機制之一[20]。

美國規范老齡化研究發現顆粒物濃度增加可降低HRV水平，48 h內PM2.5平均暴露濃度每增加一個標準差(8 μg/m3)，HF降低20.8%，LF/HF升高18.6%，并且在有缺血性心臟病、高血壓或糖尿病病史個體中效應更顯著[21]。在中國上海開展的一項關于佩戴過濾式防顆粒物呼吸器對心血管益處的隨機交叉研究發現，佩戴呼吸器可有效地提高HRV水平，改善自主神經功能，與未佩戴呼吸器相比，佩戴呼吸器可使HF升高12.5%，RMSSD升高10.9%[22]。在對兒童(9～12歲)的研究中也發現，PM10污染加重可顯著地降低HRV水平[23]。孕期母親的PM2.5暴露水平也會影響嬰兒的迷走神經張力[24]。另外，研究發現暴露于超細顆粒物和PM2.5數小時內就可引起急性病理改變，使HRV降低[25]。也有研究提示顆粒物直徑越小，在短期內對HRV的影響越大，而且女性較男性更易受到影響[26]。

瑞士成人空氣污染和肺疾病隊列研究結果表明，在整個研究人群中并未發現PM10與HRV存在相關性，而在無心血管疾病的亞組人群中，PM10水平與HRV呈負相關，提示顆粒物對心血管系統的不良反應在健康的受試者中更為明顯[27]。

4.2 NOX、SO2和O3

NOX、SO2和O3也是空氣污染物中的重要組成成分，主要來自汽車尾氣和化石燃料的燃燒。加拿大的一項研究比較了鋼鐵廠附近與距鋼鐵廠幾公里外大學校園內的兩組人群HRV水平的區別，發現空氣污染中NOX和SO2含量較高的鋼鐵廠組人群HRV水平顯著低于大學校園組。另外，NOX日均暴露濃度升高一個四分位數間距(8.30 mm3/m3)可使SDNN降低6.6 ms，SO2日均暴露濃度升高一個四分位數間距(4.60 mm3/m3)可使SDNN降低4.08 ms[28]。墨西哥城一項關于交通污染急性暴露對健康影響的定群研究指出，污染物濃度與HRV水平呈負相關，另外種族和年齡也會對結果產生影響，并且不同污染物的影響存在異質性[29]。盡管大部分研究表明NOX、SO2和O3可使HRV水平降低，但也有研究并未發現兩者的聯系[30]。既往研究存在樣本量較少和污染物測定不準確等問題，因此仍需更多高質量研究去證明其關聯性。

4.3 VOCs

VOCs是指在常溫下即可揮發，沸點為50～260 ℃的一類有機化合物，其主要包括烷烴類、芳烴類、烯烴類和鹵烴類等。VOCs的來源主要有交通運輸產生的汽車尾氣、工業廢氣和光化學污染等。一項關于室內污染物對HRV影響的研究指出，總VOCs濃度與SDNN和RMSSD均呈顯著負相關，且總VOCs污染短期暴露加重會使HRV降低[31]。對多重化學物質過敏癥患者進行研究也發現，總VOCs濃度與HF呈負相關，提示VOCs會抑制健康個體的副交感神經活性[32]。針對VOCs中的不同成分對健康的影響，Weichenthal等[33]的研究結果表明，乙烷與異戊二烯短期暴露增加與SDNN和HF的降低有關，而丙烷和丁烷暴露增加則與SDNN、HF和LF升高相關，提示VOCs的不同成分作用并不一致。由此可見，VOCs與HRV的關聯性研究尚無一致性結論，需開展大樣本研究進行驗證以得出更為可靠的研究結論。

4.4 作用機制

關于空氣污染對HRV的作用機制尚不完全清楚，研究提示可能有以下幾種：(1)空氣污染物通過刺激呼吸道上的感受器引起肺部神經反射，由傳入神經纖維將信號傳至腦干，對心臟和脈管系統的自主神經進行調節，引起HRV改變[34]。Kurhanewicz團隊[35]證實，空氣污染物丙烯醛可通過激活位于小鼠氣道的瞬時受體電位錨蛋白1陽離子通道，影響心臟交感神經和副交感神經的平衡，使HRV下降。(2)全身炎癥和氧化應激途徑也被認為是空氣污染降低HRV水平的重要機制之一。研究表明在炎癥和氧化應激生物標志物(包括C反應蛋白、纖維蛋白原和尿8-羥基-2′-脫氧鳥苷等)水平較高組個體中，PM2.5暴露對HRV的負向效應更加明顯[36]，而抗炎和抗氧化處理(如B族維生素)能有效降低空氣污染物對HRV的影響[37]。氧化應激水平升高導致的線粒體DNA變化可能是顆粒物對HRV負向效應的生物學基礎[38]。(3)污染物可刺激下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質激素釋放激素[39]，進一步導致促腎上腺皮質激素和兒茶酚胺水平升高，從而使心率增加，HRV降低。以上機制并非單獨發揮作用，而是相互重疊和影響，共同調節HRV水平。

5 結語

以上研究提示空氣污染物可能引起自主神經功能紊亂，從而降低HRV水平，增加心血管疾病的發病風險，但目前國內外關于空氣污染與HRV之間關聯性研究的結果并不一致。首先，各項研究針對的空氣污染物濃度及化學組分和研究人群方面存在差異，可能導致結果不同；其次，研究設計方法、HRV分析方法和統計方法等不同也會對結果產生較大影響。因此還需通過大樣本研究進行進一步驗證，從而為明確空氣污染與HRV以及心血管疾病的關系及機制提供更為堅實的理論依據，服務于中國空氣污染的控制和心血管疾病的預防。