經導管主動脈瓣中瓣植入術的并發癥及其處理進展

張文博 謝進生

(首都醫科大學附屬北京安貞醫院，北京100029)

1 前言

經導管主動脈瓣中瓣植入術(valve-in-valve transcatheter aortic valve implantation，ViV TAVI)是指在已毀損的經外科置換或經皮植入的原人工生物瓣膜中再次經皮植入一個全新瓣膜的技術。近20年來，生物瓣膜因具有減少血栓形成，降低其他抗凝并發癥發生率的優點，在瓣膜植入術中的使用比例逐漸增高[1]。國內外越來越多相對年輕的患者傾向于選擇外科植入生物瓣膜，以期追求更高的生活質量，但由于生物瓣膜耐久性差的固有缺陷，相比高齡患者，這些患者存在因瓣膜毀損而需二次或多次干預的風險[2]。既往再次干預的金標準治療是外科主動脈瓣置換術，隨著技術的發展，再次瓣膜置換手術死亡比例已明顯下降，但由于手術復雜，目前手術早期死亡比例為4.5%～8.0%[3]。尤其是對高風險和不能耐受手術的患者，情形更不容樂觀?；诮泴Ч苤鲃用}瓣植入術(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)技術原理的ViV TAVI手術是針對這種情況的理想替代治療方法。該技術自德國Wenaweser等[4]于2007年首次報道以來,在全球已實施超過5 500例，許多研究證實了該技術的安全性和有效性[5-9]，目前它已成為一種替代外科主動脈瓣置換術用于治療嚴重瓣膜結構毀損的頗具吸引力的方法[2]。然而，盡管該技術具有良好的治療前景，其臨床使用的過程中也出現了許多問題，如相比傳統TAVI有更高的冠狀動脈阻塞(coronary obstruction，CO)發生率和更高的術后跨瓣壓差等。這些并發癥的發生直接影響了患者的預后，因此，如何更好地處理ViV TAVI的主要并發癥是目前國內外研究者關注的熱點。目前國內僅見ViV TAVI的個案和動物實驗報道，與此同時，ViV TAVI的其他并發癥，如卒中、大出血、急性腎損傷和瓣周漏等的發生率與傳統TAVI相比，在統計學上無明顯差異[5，10-12]。基于以上原因，現對ViV TAVI技術的主要并發癥及處理進展加以綜述，以期更精準地了解這項新技術。

2 ViV TAVI技術面臨的主要挑戰及最新對策

ViV TAVI是一種基于TAVI的技術，因此其并發癥的種類也與TAVI相似[13]。但因為ViV TAVI的干預對象是毀損的人工生物瓣膜而不是TAVI的生物瓣膜，因此二者的部分并發癥在發生率上有差異。有研究[6，14]分析了瓣中瓣國際數據庫(VIVID)記錄的1 168例和胸外科醫師協會(STS)/美國心臟病學會(ACC)經導管瓣膜治療(TVT)注冊研究中記錄的1 150例接受ViV TAVI治療的患者，結果顯示ViV TAVI相比傳統TAVI,具有更高的CO發生率和更高的術后跨瓣壓差，而這兩個并發癥均與高死亡率密切相關[9-10]。此外有研究[15-17]報道，ViV TAVI(約7.6%)相比傳統TAVI更易形成瓣膜血栓(約2.8%)，而瓣膜血栓可能在生物瓣膜毀損的過程中扮演重要角色。TAVI的其他常見并發癥如卒中、大出血、急性腎損傷和瓣周漏等的發生率與ViV TAVI相比在統計學上無明顯差異[5，10-12]，在此不再贅述。

2.1 CO

ViV TAVI期間一旦發生CO則死亡率接近50%，盡管其發生率為2.3%，但仍高于傳統TAVI發生率的4～6倍以上[6]。Ribeiro等[12]對VIVID注冊研究的數據進行分析后發現，72%的阻塞為單純左側CO，左、右側同時阻塞約20%，單純右側CO相對少見(8%)。CO通常在ViV TAVI術后急性發作(58%)，其他依次發生于TAVI術后24 h內、24 h以上、初次球囊瓣膜成形術后及球囊擴張后，表現為部分阻塞(57%)和完全阻塞(43%)，最常見的臨床表現是嚴重持續性低血壓(發生率約58%)。

CO常見的發生機制是新植入的生物瓣展開后，導致自身瓣葉或原生物瓣葉向冠狀動脈開口擠壓移位[12]。另一種較少見的情況是，當在之前的外科生物瓣膜中經導管植入瓣膜時，會在升主動脈的起始部形成一個覆蓋的圓柱體[18]，此時生物瓣的高度超過了竇管交界處，并和主動脈壁緊貼在一起，從而產生CO并發癥。冠狀動脈高度是TAVI技術引起CO的主要危險因素之一，在常規TAVI中指冠狀動脈開口到主動脈瓣環的距離[11]，而ViV TAVI的冠狀動脈高度是指從外科縫合環或原生物瓣膜的基底平面開始至冠狀動脈開口的距離，這意味著相比初次實施TAVI，再次實施的ViV TAVI需面對更低的冠狀動脈高度，因此更容易發生CO[19]。虛擬經導管瓣膜到冠狀動脈開口的距離可對CO的發生風險進行預測，瓣膜到冠狀動脈開口的距離每減少1 mm，CO的風險比增加0.22(截止值為4 mm，P=0.000 1)[12]。TAVI術后一旦發生CO必須及時處理，但此時實施經皮冠脈介入術具有一定的挑戰性，一項大型研究[20]報告的手術成功率為82%，但成功實施經皮冠脈介入術后仍會有22%的死亡率(未成功的案例死亡率為100%)，因此，避免CO的發生是提升術后生存率的關鍵。

目前有許多技術用來降低CO發生的風險，有學者認為，在CO高危的患者中預置冠狀動脈支架或導絲可能是最好的預防措施[21]，但這種“煙囪”技術的長期通暢性并不明確：生物瓣可能引起支架機械變形，進而使冠狀動脈的介入變得非常困難，出現這種情況的患者遠期一旦發生冠狀動脈病變，將只能借助外科搭橋手術來避免致命事件[22]。瓣葉切割手術(BASILICA手術)是一種前景良好的替代技術，不論是傳統TAVI還是ViV TAVI，均可利用此方法來降低CO的發生率[23]。這種手術首先對可能威脅到冠狀動脈開口的原瓣葉交界進行預處理，將其沿中線進行導管電切，使之向兩側分開后再行TAVI。處理過的瓣葉會在新生物瓣的植入過程中遠離中線向兩側運動，此操作可確保冠狀動脈開口的通暢,進而降低CO風險。BASILICA IDE前瞻性試驗共納入30例具有CO高風險的高?；驑O高危手術患者，術后均未發生CO，手術的成功率為93%，死亡率為3.3%(1例患者在術后第17天死于多器官功能衰竭)，另有1例患者因卒中致殘，這說明該技術有望降低此類患者在實施ViV TAVI后發生CO的風險。

遲發性冠狀動脈阻塞(delayed coronary obstruction，DCO)是一種罕見的不良事件，指的是患者在TAVI術后病情穩定離開手術室后突發的CO。ViV TAVI術后DCO的發生率是標準TAVI的近5倍(0.89%∶0.18%)[22]，約63%發生于術后7 d內(其中24 h內發生率為47%)，37%發生于60 d以后，且早期(≤7 d)DCO的死亡率高于晚期(63%∶29%)[24]。有趣的是，目前尚無7～60 d發生DCO的報道[24]。早期DCO的可能機制主要為TAVI瓣膜的持續擴張導致了自體瓣膜或生物瓣膜的瓣葉堵塞冠狀動脈開口，晚期DCO的機制包括自體或生物瓣的內皮化以及發生在TAVI瓣膜或主動脈竇部的血栓栓塞[5，24-25]。由于該并發癥較為罕見，截至目前,尚未見有關預防和處理的報道。

2.2 術后跨瓣壓差增高

在STS/ACC TVT和VIVID注冊研究中，有超過30%的ViV TAVI導致了術后的跨主動脈瓣壓差顯著增加(≥20 mm Hg)(1 mm Hg=0.133 3 kPa)[13，26]，而在TAVI術后1年時的平均跨瓣壓差為(8.90±3.73)mm Hg[27]。在TVT注冊研究中，ViV TAVI與出院至30 d之間的血流動力學惡化(連續超聲心動圖顯示平均跨主動脈瓣壓差>10 mm Hg)相關[7]。

由于術后跨瓣壓差增加是ViV TAVI固有的結構性問題，因此術前評估至關重要，評估內容包括患者是否存在生物瓣-患者不匹配現象、瓣膜類型及尺寸的選擇和瓣膜的植入深度等。生物瓣-患者不匹配現象指生物瓣膜植入術后的有效瓣膜面積小于正常人瓣膜的情況，ViV TAVI術前存在嚴重的不匹配是術后跨瓣壓差增加(≥20 mm Hg)的預測指標，且與30 d死亡率(4.3%∶10.3%，P=0.01)和1年死亡率(11.9%∶18.6%，P<0.001)的增加相關[7，26]，此外人工瓣膜-患者不匹配現象的嚴重程度也與ViV TAVI術后重度瓣膜毀損的發生率呈正相關[28]。與自膨式瓣膜相比，球擴式瓣膜ViV術后跨瓣壓差更高，尤其是在術前存在嚴重人工瓣膜-患者不匹配現象的情況下,這種相關性更明顯[1-14]。ViV瓣膜的最佳植入深度目前尚無定論，在體外測試中,較高的展開位置能獲得更大的有效孔徑，從而降低術后跨瓣壓差，但此時瓣膜栓塞的發生率則會隨之增加[29-30]。Dvir等[13]建議Medtronic Evolut SE瓣膜的最佳植入深度為3 mm，Edward Sapiens Ⅲ球擴式瓣膜的植入最好是80%在主動脈內，20%在心室內。而Sathananthan等[31]認為不論植入深度如何，Allegra瓣膜在所有內徑≥21 mm的外科生物瓣膜中均具有較低的術后跨瓣壓差(<20 mm Hg)。在ViV TAVI瓣膜尺寸的選擇上，大多數人傾向于選擇相對較大的型號，但最近的研究表明較大的內徑并不意味著能獲得更大的有效瓣口面積，而且經導管輸送瓣膜易出現擴張不良，進而會加速瓣膜的毀損[32]。

在內徑<21 mm的毀損的外科生物瓣膜中實施ViV TAVI術后會產生嚴重跨瓣壓差[13]，目前一般采用再次外科手術干預，且優先擴大瓣環以植入更大的人工瓣膜。然而，生物瓣擴裂(bioprosthetic valve fracture，BVF)技術或許可使小尺寸生物瓣膜ViV TAVI成為可能。BVF的過程是：在ViV TAVI之前或之后使用高壓且無順應性的球囊穿過瓣環，在心室快速起搏時進行擴張，從而提供更大的空間來放置較大尺寸的ViV瓣膜或輔助ViV瓣膜充分展開。目前絕大多數外科生物瓣膜不論是否帶支架都可使用這種技術，為實施ViV TAVI提供了條件[33]。在一項隊列研究中，有20例患者(其中包括6例使用19 mm瓣膜的患者)使用了BVF技術，術后均未發生死亡、主動脈根部破裂、CO或需永久植入起搏器[34]，其中有15例患者平均跨瓣壓差從20.5 mm Hg降至6.7 mm Hg，有效瓣口面積從1.0 cm2增加至1.8 cm2。關于BVF實施的時機仍是一個需討論的問題，兩種策略都有著潛在的優勢和問題：ViV TAVI之前實施該操作可能允許術者選擇更大尺寸的瓣膜，但可能導致原生物瓣葉的撕裂，進而影響血流動力學或導致主動脈瓣關閉不全，此外也有碎塊脫落導致栓塞的風險；而ViV TAVI之后實施BVF,雖可相對安全地幫助ViV TAVI瓣膜充分擴張，但卻有造成瓣膜結構急性損傷或加速瓣膜毀損的風險[33-34]。此外，該技術有可能造成瓣環破裂或室間隔穿孔，因此需更大的注冊研究數據來確認其安全性。盡管目前尚無因使用這種技術造成瓣環破裂的報道，但對于瓣環和左室流出道嚴重鈣化的患者,仍建議避免使用BVF。如果BVF仍無法令人滿意地降低跨瓣壓差，且該患者能耐受手術，則應考慮進行再手術以徹底清除瓣環，并使用主動脈根部擴大術來放置適當大小的瓣膜[35]。

2.3 瓣膜血栓的形成

瓣膜血栓在多排CT下早期表現為瓣葉運動不良，約12%的生物瓣植入術后可觀察到此現象[36]。Jose等[15]的研究發現，TAVI后瓣膜血栓的發生率為2.17%，而ViV TAVI后瓣膜血栓的發生率為11.63%，他們在該研究中認為,ViV TAVI是瓣膜血栓形成的危險因素之一，Vahidkhah等[16]使用具有三維流場的計算機模型證實了這一點：毀損的生物瓣的幾何結構可能形成新的竇，從而增加血液淤滯，潛在地導致瓣膜血栓的形成。同時他們發現，在沿著固定TAVI瓣膜與瓣環的邊界上,可觀察到血液滯留時間延長，且TAVI支架完全在瓣環內而不是部分在瓣環內時，血液滯留時間更長。因此放置在環內的ViV TAVI瓣膜較放置在環上的人工瓣膜更容易引起瓣膜血栓。瓣膜血栓可造成一過性腦供血不足以及其與腦卒中總和比例的上升，也可能導致較高的術后跨瓣壓差并加速瓣膜毀損[15]，此外可能也與TAVI術后DCO的發生相關[24]。目前ViV TAVI與常規預防生物瓣膜血栓的策略相同：建議出血風險較低的患者使用維生素K拮抗劑至少3個月，使國際標準化比值達到2.5(2017 ACC/AHA Ⅱb類推薦，B-NR級證據)。對于更加容易形成瓣膜血栓的ViV TAVI，是否應特別調整術后的抗凝策略有待進一步研究驗證。

3 小結與展望

雖然ViV TAVI作為一項新的技術具有良好的治療前景，但其本身仍存在一些挑戰。在ViV TAVI的主要并發癥中，最具有威脅性同時也最值得關注的是相較于初次TAVI，CO的發生率更高，術后跨瓣壓差更明顯，瓣膜血栓的形成更常見。使用相應的補救措施如BASILICA或BVF技術，可分別降低CO的發生率和術后跨瓣壓差。ViV TAVI患者中瓣膜血栓的形成機制、后果和治療目前需進一步研究。綜上所述，隨著該領域相關技術的不斷發展和并發癥的妥善處理，ViV TAVI將成為TAVI和外科主動脈瓣置換術生物瓣毀損后的首選治療方案。