慢性低度炎癥與多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的研究進展

郝松莉 侯麗輝 徐 芳 李 妍 孫 淼

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見的內分泌紊亂性疾病，具有發病多因性、臨床表現多樣性的特點，與生殖合并癥(月經不調、不孕和妊娠并發癥)、代謝異常(IR、2型糖尿病和心血管疾病)和心理危險因素(焦慮和抑郁)等疾病密切相關。PCOS的病因至今仍不清楚，與遺傳、代謝、環境和生活方式等因素存在復雜的關系[1,2]。近年來研究表明，PCOS患者處于一種慢性低度炎癥狀態，且與IR、高雄激素血癥、中心型肥胖等密切相關。炎性因子能夠通過多個方面影響IR[3]。本文基于國內外已有研究，對慢性炎癥與PCOS-IR的關系進行綜述，梳理慢性低度炎癥狀態在PCOS-IR的病理生理發展中的作用。

一、PCOS與IR

IR及其引起的代謝紊亂是PCOS患者重要的病理生理改變，IR是胰島素靶器官如脂肪組織、骨骼肌、肝臟等對胰島素的敏感度降低的一種狀態，在這種狀態下，胰島素調節葡萄糖攝取、產生及脂解等代謝作用的能力降低。據報道，60%的PCOS患者(包括肥胖和非肥胖人群)存在IR[4]。根據胰島素調節糖代謝過程的不同環節，IR分為受體前水平、受體水平及受體后水平。盡管研究證實胰島素受體結合后信號通路缺陷是IR的主要原因，但PCOS中IR的發病機制仍復雜且尚未完全闡明。

作為IR的代償反應，高水平的胰島素通過刺激卵泡膜細胞以及激活細胞色素P450c17α酶活性直接作用于卵巢增加雄激素的產生。高胰島素血癥還具有其他卵巢外多效性作用：①抑制肝臟中胰島素樣生長因子1(IGF-1)結合蛋白及性激素結合球蛋白(SHBG)的合成增加雄激素水平；②增強腎上腺對促腎上腺皮質激素(ACTH)的敏感度，刺激腎上腺類固醇激素的生成；③增加垂體LH的脈沖釋放，二者協同作用誘導卵泡膜細胞分化為產生雄激素的細胞。高胰島素血癥和高雄激素血癥聯合作用能夠破壞卵泡的生長導致卵泡閉鎖，引起月經不規律、無排卵性不孕癥及卵巢多囊樣改變等PCOS典型的臨床表現。

二、PCOS與慢性低度炎癥

慢性低度炎癥又稱為亞臨床炎癥，指循環中炎性介質(包括細胞因子和急性期蛋白)的濃度增加約2～3倍，無紅腫熱痛等急性炎癥的局部和全身癥狀，發展緩慢且起源不容易被識別。在正常生理情況下，白細胞介素-6(IL-6)是炎癥和免疫反應的調節因子，調節各種細胞因子的分泌并在卵泡成熟和受精卵著床過程中起著重要作用。卵泡中分泌的IL-1β可以調節顆粒細胞合成前列腺素并控制膠原酶活性，這是排卵過程中的關鍵步驟。TNF-α可刺激并增殖卵泡膜細胞，并在卵泡和黃體發育階段參與調節卵巢的正常活動。

Kelly等[5]在2001年首次提出PCOS患者處于慢性低度炎癥狀態，慢性低度炎癥被認為是內皮功能障礙，動脈粥樣硬化和冠心病的危險因素，并且與IR和腹部肥胖有關。盡管已證明在正常體重的受試者中也存在慢性低度炎癥，但是肥胖可能加重PCOS患者的炎癥狀態，并增加遠期心血管疾病的發病風險。多項研究結果顯示，與年齡和(或)體重指數(BMI)匹配的對照組比較，PCOS患者循環中炎癥的多種標志物如C反應蛋白(CRP)、IL-6、IL-18和TNF-α等明顯增加，以及氧化應激和內皮功能障礙增加，這些表現都是PCOS伴有低度全身炎癥的證據[6,7]。

三、IR與慢性低度炎癥

胰島素為胰島β細胞分泌的一種蛋白質類激素，胰島素受體(INSR)是由兩個細胞外α亞基和兩個跨膜β亞基組成的四聚體蛋白。在生理情況下，胰島素與α亞基的結合引起INSR構象變化和β亞基的活化，從而導致INSR的酪氨酸自磷酸化。之后細胞內的對接蛋白如胰島素受體底物1和2(IRS-1和IRS-2)、Src同源膠原(SHC)等與INSR結合并被磷酸化，繼而激活兩條主要的信號通路：磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路及RAS-絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。其生理過程中任一環節發生障礙均可能引起IR的發生，其中低度炎癥通過誘導細胞因子信號轉導異常是引起IR的重要原因之一。多種炎性因子通過干擾胰島素信號通路、促進脂肪分解、降低過氧化物酶增殖受體γ(PPARγ)等作用途徑降低胰島素敏感度，誘導IR。

1.CRP與IR：CRP是一種主要在肝臟合成的急性期反應蛋白，流行病學研究顯示，CRP與急性心肌梗死、腦卒中等心血管疾病的發生密切相關[8]。由于受到IL-6和TNF-α等促炎性細胞因子的調節，其在機體炎癥過程中的表達顯著增加。在大多數臨床和科學研究中，CRP通常使用ELISA或熒光化合物或抗體包被的聚苯乙烯珠標記的抗體測量，被稱為超敏CRP(hs-CRP)，其在反應炎癥感染方面較傳統CRP的測定更敏感[9]。CRP與IR的形成密切相關，其通過激活補體蛋白并增加與受損血管細胞膜結合的血栓形成成分而促進血管炎癥，進而推動IR的發展；此外，CRP還可通過促進TNF-α的分泌從而干擾胰島素信號轉導通路導致IR發生。

2.白細胞介素(IL)與IR：IL-1β是IL-1家族中研究最多的成員，因為它在介導自身炎性疾病過程中發揮重要作用。IL-1β通過削弱周圍組織和巨噬細胞中的胰島素信號轉導來促進IR，從而導致胰島β細胞的敏感度降低。高血糖狀態時各種細胞中的IL-1β水平均明顯升高，IL-1β在T2DM中對啟動和維持炎癥誘導的器官功能障礙也起著至關重要的作用。此外，IL-1β可能會增加全身性炎癥并抑制主要胰島素靶細胞(如巨噬細胞)中的胰島素作用繼而引起IR。

IL-6是經典的促炎性細胞因子，在炎癥和免疫過程中均有重要作用，是人類T2DM發生的危險因素。張汝堅[10]研究發現，IL-6水平升高與PCOS患者體內IR的病理生理狀態有關。其通過激活Janus激酶信號轉導和轉錄激活(JAK-STAT)信號通路并增加細胞因子信號轉導抑制劑3(SOCS3)(一種已知的胰島素信號轉導抑制劑)的表達從而減少葡萄糖轉運蛋白4(GLUT-4)的分泌和抑制IRS-1酪氨酸磷酸化而阻斷胰島素信號轉導通路引起IR。IL-6還通過阻斷PI3K途徑并通過下調microRNA-200s(miR-200s)的表達及上調GATA2轉錄調節因子(FOG-2)的表達而損害糖原合成，從而誘導IR。

IL-18主要由單核-吞噬細胞產生，具有抗腫瘤、免疫調節等多功能生物活性。其通過激活巨噬細胞及T淋巴細胞誘導CRP、TNF-α等炎性因子的分泌。朱琳[11]研究發現，肥胖PCOS患者血清IL-18水平高于非肥胖者。Tan等[12]研究發現在代謝綜合征的大鼠模型中，IL-18的過表達加重了IR。然而Netea等[13]研究發現，小鼠缺乏IL-18或其受體會引起食欲亢進、肥胖和IR。因此，需要進一步的研究來評估IL-18在肥胖和IR發病機制中的作用。

3.TNF-α與IR：Lee等[14]在20世紀90年代對TNF-α的研究中分析了炎癥與IR之間的關系。TNF-α通過自分泌和旁分泌機制在脂肪組織和骨骼肌中誘導IR，而TNF-α或其受體的缺失可改善肥胖動物的胰島素敏感度。TNF-α通過IRS-1上絲氨酸殘基的異常磷酸化來干擾IRS蛋白信號轉導，從而刺激脂肪組織的IR。此外，TNF-α可以通過激活核因子-κB(NF-κB)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路來誘導IR。TNF-α除了直接干擾胰島素信號通路外，還可以改變脂肪細胞分化和脂質代謝間接誘導IR。脂聯素是胰島素敏感度的重要介質，其通過刺激卵泡膜細胞的增殖和類固醇的生成來影響生殖軸，TNF-α能夠減少脂肪細胞中脂聯素的分泌從而降低胰島素敏感度。

4.纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)與IR：PAI-1是纖維蛋白溶解的主要抑制物，脂肪組織中的脂肪細胞以及基質血管細胞也可以合成PAI-1，并且在肥胖和IR患者的血漿中水平明顯升高。研究發現，PAI-1的缺乏會降低高脂飲食喂養小鼠的體重，增加總能量消耗并改善IR；還能夠促進脂肪細胞的分化，增加基礎葡萄糖的攝取以及胰島素刺激的葡萄糖攝取[15,16]。Aziz等[17]報道了肥胖PCOS患者中PAI-1血清濃度升高，且與高胰島素血癥顯著相關；PAI-1水平升高還可抑制細胞外基質和纖維蛋白降解，促進血管基膜增厚，加速動脈粥樣硬化和血栓形成，因此被認為可能是PCOS女性心血管疾病發生風險的預測因素[18]。

5.單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)與IR：MCP-1是由脂肪細胞、巨噬細胞和內皮細胞產生，能夠調節單核細胞、中性粒細胞及自然殺傷細胞等遷移和浸潤至炎性病灶介導炎性反應。MCP-1是動脈粥樣硬化性炎性反應的促發信號，可與CRP協同作用，參與機體動脈粥樣硬化性病變及心血管疾病的發生過程[19]。MCP-1通過調節炎性反應、胰島素敏感度、脂質代謝、巨噬細胞極化和浸潤以及細胞外信號調節激酶-1/2(ERK-1/2)和p38 MAPK的磷酸化而在IR中發揮作用。C-C基序趨化因子受體2(CCR2)是重要的MCP-1受體，Weisberg等[20]的動物實驗結果顯示，在CCR2基因敲除小鼠的脂肪組織中，巨噬細胞含量和炎性特征明顯降低，同時CCR2缺乏也改善了肝脂肪變性及胰島素敏感度，這也間接地表明MCP-1在炎癥和IR的發展中都起著至關重要的作用。

6.抵抗素(resistin) 與IR：抵抗素屬于富含半胱氨酸家族，以三聚體和六聚體的形式參與循環，有拮抗胰島素、升高血糖的作用。研究發現，抵抗素可能在PCOS的病理生理中發揮重要作用，作為脂肪組織中局部炎癥的決定因素，抵抗素與脂聯素呈負相關，與IR和雄激素過多呈正相關。抵抗素通過激活NF-κB信號通路刺激人外周血單核細胞產生IL-6和TNF-α而促進炎性反應[21]。抵抗素還可以抑制3T3-L1脂肪細胞中胰島素信號轉導的多個步驟，誘導3T3-L1脂肪細胞和鼠類脂肪組織中SOCS-3的表達引起IR。此外，抵抗素能夠與下丘腦的Toll樣受體(TLR4)結合，激活JNK和p38 MAPK信號通路，JNK炎癥通路在細胞分化和凋亡、應激反應等過程中起著重要作用，從而誘導IR。

7.血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2) 與IR：ANGPTL2是脂肪細胞來源的炎性介質，可促進炎癥和IR。Doi等[22]報告顯示，循環中的ANGPTL2水平與人類2型糖尿病的發生呈正相關，并且這種關系獨立于2型糖尿病的其他危險因素。ANGPTL2能夠激活內皮細胞和巨噬細胞并通過整合素介導的信號通路增加炎性反應。此外，炎性細胞因子如TNF-α通過PI3K- FOXO1激活反應誘導3T3-L1脂肪細胞表達ANGPTL2。動物實驗表明，飲食誘導的肥胖小鼠脂肪組織中ANGPTL2的表達和循環中ANGPTL2水平均顯著高于對照組，并且循環中ANGPTL2的水平與小鼠的肥胖、IR和炎癥密切相關[23]。

8.視黃醇結合蛋白4(RBP4) 與IR：RBP4是由181個氨基酸組成的相對分子質量為21kDa的單一肽鏈蛋白質，屬于脂質運載蛋白超家族。研究表明，血清和脂肪組織的RBP4水平在肥胖誘導的IR中升高，并且在調整傳統危險因素后是不良心血管事件發生的獨立預測因子[24,25]。動物實驗也發現通過給正常小鼠注射重組RBP4可誘導IR的發生[26]。RBP4促進IR的發生機制包括：①抑制酪氨酸磷酸化，降低脂肪細胞中GLUT4的表達；②上調肝臟磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的表達，增加肝臟葡萄糖輸出，降低胰島素對肝糖異生的抑制作用；③干擾胰島素信號通路上多種磷酸酶活性，減弱INSR與IRS的結合。

四、展 望

綜上所述，大量證據表明，多種炎性因子參與了IR的發生、發展過程，這些炎性因子還可以用來預測PCOS患者代謝性疾病和心血管疾病等遠期并發癥的發病風險。因此，探討炎性因子與IR的關系有助于深入了解IR的發病機制，還能夠將循環中炎性因子水平的變化作為治療過程中反映療效的動態監測指標，并且在臨床診斷和治療中將上述炎性因子作為治療的靶點以期為PCOS-IR的干預提供新思路。