模式識別受體與HPV感染及宮頸癌的相關(guān)研究進展

萬曉琪，蔡園杰，王艷

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，哈爾濱 150001)

宮頸癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中居第2位，嚴(yán)重威脅著女性健康[1]。高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的持續(xù)性感染是宮頸癌的主要危險因素，大部分患者感染HPV后，免疫系統(tǒng)可清除病毒，只有10%～15%的患者不能有效清除，成為HPV持續(xù)感染者，約1%的高危型HPV感染者最終發(fā)展為宮頸癌[2-3]。高危型HPV(主要為16/18)與宮頸癌關(guān)系密切，持續(xù)的病毒感染可能與高危型HPV逃避免疫清除的能力有關(guān)[4]。先天性免疫是大部分哺乳動物保護機體的第一道防線，宿主細胞通過模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)識別病原體上的分子特征，如單鏈RNA、雙鏈RNA、CpG未甲基化DNA等，這些保存在大多數(shù)微生物上的分子特征被稱為病原體相關(guān)分子模式，PRR在識別病毒病原體相關(guān)分子模式后，促發(fā)級聯(lián)信號，引起促炎細胞因子、趨化因子以及Ⅰ型干擾素釋放，發(fā)揮抵御病原體的作用[5-6]。目前研究表明，PRR對于清除宮頸HPV感染至關(guān)重要，而PRR在不同機制調(diào)節(jié)下異常表達，參與宮頸癌的發(fā)生，此外，通過調(diào)節(jié)PPR可誘導(dǎo)宮頸癌細胞凋亡，這為宮頸癌的預(yù)防和治療提供了一個新思路[7-12]?，F(xiàn)就不同PRR在宮頸HPV感染及宮頸癌中的相關(guān)作用進行綜述。

1 PRR概述

PRR存在于細胞內(nèi)外，通過識別病原體相關(guān)分子模式啟動天然免疫，主要包括五大類：Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)家族、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor，NLR)家族、視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體(retinoic acid-inducible gene Ⅰ-like receptor，RLR)家族、C型凝集素受體家族和DNA感受器[13-14]。關(guān)于TLR和RLR與宮頸癌的相關(guān)報道較多，下面主要介紹這兩個家族的結(jié)構(gòu)和通路。

1.1TLR TLR是最早發(fā)現(xiàn)和研究的一類PRR，是定位于細胞質(zhì)膜或內(nèi)體膜上的一種跨膜蛋白，主要識別細菌外膜組成部分和病原微生物核酸。TLR屬于Ⅰ型穿膜蛋白，有富含亮氨酸的N端胞外區(qū)、富含半胱氨酸的穿膜區(qū)和Toll/白細胞介素(interleukin,IL)-1R(TIR)同源的C端胞內(nèi)區(qū)[15]，其中TIR結(jié)構(gòu)域是與下游配體結(jié)合傳導(dǎo)信號的主要結(jié)構(gòu)域。TLR包含多個家族成員，廣泛表達于免疫細胞(樹突狀細胞、巨噬細胞、B細胞等)及非免疫細胞(上皮細胞、成纖維細胞)。目前已發(fā)現(xiàn)10種功能性TLR，其中TLR1、2、4、5、6、10主要存在于細胞膜表面，TLR3、7、8、9主要存在于細胞內(nèi)體膜[16]。TLR可識別不同的分子結(jié)構(gòu)，包括病毒和細菌中的dsRNA(TLR3)、脂多糖(TLR4)、鞭毛蛋白(TLR5)、ssRNA(TLR7、TLR8)及CpG未甲基化DNA(TLR9)[17]。TLR存在髓樣分化因子88依賴型以及干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(又稱為髓樣分化因子88非依賴型)兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過這兩條通路激活信號級聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、促分裂原活化的蛋白激酶、炎癥因子和Ⅰ型干擾素的表達[18]。

1.2RLR RLR為一類胞質(zhì)內(nèi)PRR，主要識別雙鏈RNA，包括視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ(retinoic acid-inducible geneⅠ，RIG-Ⅰ)、黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA-5)及遺傳生理實驗室蛋白2[19]。RLR均具有中央解旋酶結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域，其中RIG-Ⅰ與MDA-5 N端還有兩個胱天蛋白酶激活和募集結(jié)構(gòu)域(caspase activation and recruitment domain，CARD)，可與下游線粒體膜上的接頭分子結(jié)合，傳遞信號，遺傳生理實驗室蛋白2不具有CARD，有學(xué)者認為其具有調(diào)控RIG-Ⅰ 及MDA-5的作用[20]。RIG-Ⅰ主要識別短dsRNA和5′-ppp-RNA，越來越多的證據(jù)表明一些DNA病毒也能被RIG-Ⅰ 識別，MDA-5主要識別長dsRNA，當(dāng)RLR中央解旋酶區(qū)與RNA結(jié)合后，激活自身CARD，在其他調(diào)節(jié)因子的作用下，RLR寡聚化，通過與線粒體抗病毒信號蛋白接頭分子結(jié)合，激活下游級聯(lián)信號(腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子、TANK結(jié)合激酶1)，最終導(dǎo)致干擾素反應(yīng)因子(interferon response factor，IRF)3或IRF7激活，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素及干擾素刺激基因的表達[21-22]。

雖然不同的PRR家族結(jié)構(gòu)和配體不同，但它們的下游信號通路及酶有部分重合，最終導(dǎo)致NF-κB和IRF3/7的激活，NF-κB促進促炎癥因子及趨化因子的轉(zhuǎn)錄激活，而IRF3/7誘發(fā)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，干擾素還可通過旁分泌或自分泌調(diào)節(jié)因子，誘導(dǎo)大量干擾素刺激基因的轉(zhuǎn)錄，抑制病毒復(fù)制，同時還能誘導(dǎo)細胞凋亡[23]。

2 TLR與HPV感染及宮頸癌

2.1TLR與HPV感染 TLR作為最早發(fā)現(xiàn)的免疫系統(tǒng)識別病原體的受體之一，在宿主對宮頸HPV感染啟動先天免疫反應(yīng)過程中起重要作用。機體可通過調(diào)控TLR的表達，啟動對HPV感染的免疫應(yīng)答，Daud等[7]研究發(fā)現(xiàn)，除TLR4外的所有TLR及α2干擾素在宮頸HPV16感染自行轉(zhuǎn)陰的病例中均顯著增加，表明TLR及其介導(dǎo)的信號通路對清除HPV至關(guān)重要。同樣，在宮頸癌前病變中，與宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅱ持續(xù)/進展患者相比，TLR2和TLR7在CINⅡ轉(zhuǎn)陰病例中表達增加，證明宮頸黏膜中高水平的TLR2、TLR7對CINⅡ的消除起重要作用[8]。在HPV感染過程中，TLR升高可以清除病毒，而TLR降低可引起HPV免疫逃避導(dǎo)致其持續(xù)性感染，p16INK4A是高危型HPV整合到宿主細胞的標(biāo)志物，在HPV持續(xù)感染中表達增加。Yu等[24]報道，TLR4的表達隨著宮頸病變病理分級的升高而降低，與p16INK4A呈負相關(guān)，故HPV可能下調(diào)TLR4表達，利于其持續(xù)性感染。與之類似，研究發(fā)現(xiàn)TLR4及其下游信號分子IRF7和JUN(Jun oncogene)在HPV陽性的正常宮頸組織中表達顯著增加，而在宮頸癌組織中表達顯著降低，提示在感染早期機體可能通過上調(diào)TLR表達清除病毒，而在持續(xù)感染過程中TLR及其介導(dǎo)的免疫通路被抑制，使HPV不能被有效清除，從而引起宮頸病變甚至宮頸癌的發(fā)生[25]。

2.2TLR與宮頸癌 在HPV感染過程中，TLR激活的不同結(jié)果取決于機體對TLR表達的調(diào)控及HPV對TLR表達抑制之間的平衡，TLR升高可以清除HPV，然而，TLR的持續(xù)升高若不能有效清除HPV則會導(dǎo)致慢性炎癥的產(chǎn)生，促使宮頸癌的發(fā)生[9]。Cannella等[26]研究發(fā)現(xiàn)，TLR9在持續(xù)感染同一HPV基因型的患者中過度激活，TLR9水平升高可能介導(dǎo)持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，增加宮頸病變風(fēng)險。此外，Ghosh等[27]報道，與正常組織相比，TLR2和TLR9在CINⅠ級、CINⅡ級、CINⅢ級以及宮頸鱗狀細胞癌組織中的表達逐漸升高，并認為TLR2和TLR9可作為早期檢測疾病的指標(biāo)。上述結(jié)果表明，TLR可能與HPV感染協(xié)同參與宮頸癌的發(fā)生過程。

除TLR的自身高表達外，TLR也與慢性炎癥相關(guān)分子表達相關(guān)，其表達升高可以改變宮頸局部微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。在宮頸癌中，腫瘤壞死因子通過增加細胞周期蛋白依賴性激酶活性和HPV16 E6/E7 RNA表達，促進細胞周期進展，并且腫瘤壞死因子還能增強表皮生長因子受體的轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定性，促進細胞增殖及腫瘤發(fā)展。de Matos等[9]研究發(fā)現(xiàn)TLR2、TLR4在宮頸鱗狀細胞癌組織中高表達，并與腫瘤壞死因子-α、腫瘤壞死因子-β的表達升高具有相關(guān)性，故TLR可能介導(dǎo)慢性炎癥促腫瘤微環(huán)境過程，促進腫瘤發(fā)生。此外，一氧化氮也是慢性炎癥致腫瘤微環(huán)境形成的關(guān)鍵成分之一，可促進腫瘤血管生成、腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶作用下一氧化氮大量合成，該酶在多種惡性腫瘤中高表達[28-29]。Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，TLR3、4、7、8在宮頸癌組織中表達升高，進一步觀察發(fā)現(xiàn)TLR4、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在HPV陽性的宮頸癌細胞中表達明顯升高，故TLR4/一氧化氮信號通路的激活可能參與高危型HPV感染所致宮頸癌的發(fā)病機制。

TLR可能與宮頸癌抗細胞凋亡相關(guān)，Cheng等[10]研究發(fā)現(xiàn)，TLR4在宮頸癌組織中高表達，其可激活NF-κB介導(dǎo)的IL-6及轉(zhuǎn)化生長因子-β的分泌。轉(zhuǎn)化生長因子-β及IL-6可以抑制樹突狀細胞的激活，抑制免疫應(yīng)答，故TLR4高表達可增強宮頸癌細胞的抗凋亡能力，促進宮頸癌細胞增殖。此外，研究發(fā)現(xiàn)TLR7、TLR8在宮頸癌組織中也高表達，并且在宮頸癌細胞中激活TLR8可顯著增加Bcl-2、血管內(nèi)皮生長因子的表達[31]。Bcl-2蛋白家族可通過抑制細胞凋亡信號促進腫瘤發(fā)生，而血管內(nèi)皮生長因子是腫瘤血管生成中最有效的血管生成因子，與包括宮頸癌在內(nèi)的多種腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)，表明TLR8可通過抑制細胞凋亡及促進腫瘤血管生成參與宮頸癌的發(fā)生。TLR信號通路的過度激活可與多種信號通路發(fā)生交聯(lián)，集成炎癥反應(yīng)，并可協(xié)助腫瘤細胞逃避免疫應(yīng)答，在腫瘤發(fā)生中扮演重要角色。

以上證據(jù)表明，TLR對清除宮頸HPV感染起重要作用，然而，在腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境中，TLR還可以通過轉(zhuǎn)導(dǎo)促炎癥反應(yīng)、抗細胞凋亡、促進細胞增殖促進腫瘤發(fā)展。

3 RLR與HPV感染及宮頸癌

3.1RLR與HPV感染 目前RIG-Ⅰ識別HPV的證據(jù)尚不充分，但有證據(jù)表明[32-33]HPV可通過不同的機制使RIG-Ⅰ介導(dǎo)的信號通路失活。SUV39H1是組蛋白3的賴氨酸9的三甲基化酶，是一種染色質(zhì)抑制因子，Lo Cigno等[32]研究發(fā)現(xiàn)，HPV的E7病毒蛋白可以激活SUV39H1的轉(zhuǎn)錄，從而抑制RIG-Ⅰ、循環(huán)GMP-AMP合成酶和干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon gene，STING)基因轉(zhuǎn)錄，逃避先天免疫應(yīng)答，為其持續(xù)性感染創(chuàng)造條件。在病毒感染過程中，RIG-Ⅰ發(fā)揮免疫應(yīng)答作用需要與其上游的關(guān)鍵激活因子E3泛素連接酶三基序蛋白25(tripartite motif-containing protein 25，TRIM25)相結(jié)合，TRIM25通過與RIG-Ⅰ 的CARD結(jié)合介導(dǎo)泛素化促進RIG-Ⅰ 寡聚，引起Ⅰ型干擾素產(chǎn)生及干擾素刺激基因表達，而泛素特異性蛋白酶15通過與TRIM25結(jié)合，保護其不被蛋白酶所降解，增強TRIM25穩(wěn)定性并最終增強RIG-Ⅰ介導(dǎo)的Ⅰ型干擾素反應(yīng)。Chiang等[33]報道，HPV的E6病毒蛋白可與泛素特異性蛋白酶15結(jié)合，阻止其與TRIM25相互作用而導(dǎo)致TRIM25降解，從而抑制RIG-Ⅰ介導(dǎo)的先天免疫信號，這是HPV抑制RIG-Ⅰ介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)的又一分子機制。上述研究表明，HPV持續(xù)性感染過程中可以通過不同的機制抑制RIG-Ⅰ信號通路的激活，從而逃避先天免疫反應(yīng)，介導(dǎo)宮頸癌細胞惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

3.2RLR與宮頸癌 RIG-Ⅰ可以促腫瘤細胞凋亡，Wang等[11]觀察發(fā)現(xiàn)，RIG-Ⅰ可以抑制宮頸癌細胞的生長，與空白對照組相比，轉(zhuǎn)染RIG-Ⅰ后48、72、96 h宮頸癌細胞的存活率分別降低22%、18%和11%，而沉默RIG-Ⅰ后48、72、96 h宮頸癌細胞的存活率增加1.4倍、1.3倍和1.2倍。雖然RIG-Ⅰ可以抑制宮頸癌細胞增殖，但RLR在宮頸病變、宮頸癌組織中表達以及與病理分級關(guān)系的報道較少，在其他腫瘤組織發(fā)現(xiàn)，胃癌[34]及肝癌[35]組織中RIG-Ⅰ表達降低，其低表達與患者的不良預(yù)后相關(guān)，與之相反，RIG-Ⅰ在癌性卵巢中高表達，提示RIG-Ⅰ基因異常表達參與卵巢組織惡性轉(zhuǎn)化過程，并且其表達可能與卵巢癌進展和復(fù)發(fā)相關(guān)[36]?？梢?，RIG-Ⅰ在不同的腫瘤中表達水平不同，在宮頸癌中雖然RIG-Ⅰ可以抑制細胞增殖，但其在宮頸癌中的表達水平及與病理分級的關(guān)系是否可以作為宮頸癌患者的預(yù)后檢測因子有待進一步研究。

4 NLR與HPV感染及宮頸癌

NLR為一類胞質(zhì)PPR，其特征結(jié)構(gòu)包括中央核苷酸結(jié)合和寡聚結(jié)構(gòu)域、C端富含亮氨酸的重復(fù)序列和N端CARD或pyrin結(jié)構(gòu)域，其中CARD結(jié)構(gòu)域主要連接NLR受體分子與下游的銜接蛋白及效應(yīng)分子[37]。根據(jù)N端結(jié)構(gòu)域的不同NLR分為4個亞型：NLRA受體家族(Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合物反式激活因子)、NLRB(神經(jīng)元凋亡抑制劑蛋白)、NLRC[包括核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白(nucleotide oligomerization domain,NOD)1、NOD2、NLRC3等]和NLRP家族(NLPR1-14)[38]。NOD1及NOD2是NLR家族中最典型的成員，它們不僅通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活下游NF-κB及促分裂原活化的蛋白激酶信號通路，介導(dǎo)IL-1β等促炎細胞因子的產(chǎn)生，還可以促進Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，發(fā)揮免疫應(yīng)答作用[39]。

NOD1在多種腫瘤中表現(xiàn)出抑癌特性[40]。在宮頸癌中，Liu等[41]發(fā)現(xiàn)NOD1在正常宮頸組織、CIN、宮頸鱗狀細胞癌中的表達逐漸降低，與p16INK4A呈負相關(guān)，并在體外實驗中發(fā)現(xiàn)NOD1可增強宮頸癌細胞對凋亡誘導(dǎo)劑的敏感性。NOD1介導(dǎo)病毒感染過程中的炎癥及清除，還通過與下游因子受體相互作用蛋白2 CARD的相互作用參與凋亡信號通路的激活，在HPV感染過程中NOD1表達水平下調(diào)，導(dǎo)致炎癥失調(diào)及細胞凋亡減少，促進腫瘤的發(fā)展[42]。然而，關(guān)于NLR中其他成員與宮頸病變及宮頸癌組織的報道仍較缺乏，它們與宮頸病變的關(guān)系需要更多研究的證實。

5 DNA感受器與HPV感染及宮頸癌

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種識別dsDNA的胞內(nèi)受體，被稱為DNA感受器。DNA感受器根據(jù)其傳遞信號的不同通路分為STING依賴型及STING非依賴型兩類。PYHIN(the pyrin and HIN domain family)蛋白家族成員之一γ干擾素誘導(dǎo)蛋白16為STING依賴型DNA感受器的一員，AIM2樣受體家族成員黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，AIM2)屬于非STING依賴型DNA感受器[38]。STING依賴型DNA感受器通過與STING結(jié)合，最終激活I(lǐng)RF3/IRF7或NF-κB，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素及炎癥因子的產(chǎn)生[43]。

γ干擾素誘導(dǎo)蛋白16可以激活病毒防御的STING-TBK1信號通路，在肝細胞癌中激活p53信號通路和炎癥小體發(fā)生抑癌作用[44]。但在宮頸癌中，Cai等[45]發(fā)現(xiàn)，與HPV-宮頸癌組織相比，γ干擾素誘導(dǎo)蛋白16和程序性細胞死亡配體1在HPV陽性宮頸癌細胞及組織中高表達，且γ干擾素誘導(dǎo)蛋白16通過STING-TBK1-NF-κB途徑調(diào)控程序性細胞死亡配體1的表達，具有協(xié)同致癌作用。程序性細胞死亡配體1是一種存在于腫瘤細胞在內(nèi)的多種細胞表面的生物標(biāo)志物，可以幫助腫瘤細胞逃脫免疫細胞的攻擊，其與γ干擾素誘導(dǎo)蛋白16在體內(nèi)外實驗中均表現(xiàn)出促宮頸腫瘤生長作用，可能通過參與HPV逃避免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)機制促進宮頸癌進展。

此外，AIM2通過與凋亡相關(guān)斑點樣蛋白結(jié)合，激活胱天蛋白酶1，促進IL-1β、IL-8的產(chǎn)生，介導(dǎo)免疫細胞在感染和組織損傷部位激活，誘導(dǎo)一種快速的、促炎性細胞死亡，即“細胞焦亡”[46]。So等[47]發(fā)現(xiàn)，AIM2在HPV感染的宮頸癌細胞中表達降低，其基因的轉(zhuǎn)錄受沉默信息調(diào)節(jié)因子1的負向調(diào)控，沉默信息調(diào)節(jié)因子1后可恢復(fù)AIM2表達促進癌細胞死亡。沉默信息調(diào)節(jié)因子1是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性的蛋白去乙酰化酶，可通過去乙?；蜏缁頝F-κB的p65/RelA亞基抑制免疫反應(yīng)，沉默信息調(diào)節(jié)因子1在宮頸癌細胞中過表達，并且與宮頸癌的臨床不良預(yù)后相關(guān)，AMI2在沉默信息調(diào)節(jié)因子1作用下表達降低，使AIM2誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起的細胞生長抑制減少，HPV逃避免疫應(yīng)答，促進了宮頸癌的發(fā)展。

上述研究表明，HPV可通過不同的分子機制逃避免疫應(yīng)答，不同的PPR(如TLR、RLR、NLR)及部分 DNA感受器所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可被HPV干擾，利于HPV持續(xù)性感染。此外，PPR還可以通過介導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)，創(chuàng)造腫瘤微環(huán)境，促進宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。

6 PRR與宮頸癌的治療

PRR在先天免疫過程中起重要作用，將PRR激動劑作為佐劑結(jié)合預(yù)防性和治療性疫苗，在宮頸癌的預(yù)防和治療中具有重要意義。佐劑可提高疫苗的免疫原性，促進T細胞抵抗病毒感染，目前已有多種PRR激動劑作為佐劑用于預(yù)防性和治療性HPV疫苗的報道[12]，包括CpG ODNs(未甲基化CpG二核苷酸)(TLR9激動劑)、鞭毛蛋白(TLR5激動劑)、咪唑莫特(TLR7激動劑)、艾西喹莫特(TLR7/8激動劑)，TLR結(jié)合配體可以促進樹突狀細胞的分化和成熟，刺激抗原呈遞細胞表面分子的表達，促進細胞因子的產(chǎn)生[3]。Chang等[48]報道，具有TLR2激動劑活性的重組脂蛋白聯(lián)合CpG ODNs可以增加宮頸癌小鼠模型的抗腫瘤免疫，減少腫瘤相關(guān)免疫抑制細胞的數(shù)量，CpG ODNs與重組脂蛋白的結(jié)合為開發(fā)腫瘤疫苗提供了一種可行的方法。此外，Poly(I∶C)(一種dsRNA的免疫刺激物和合成模擬物)是TLR3、RIG-Ⅰ、MDA-5的激動劑，已被報道在胃癌[49]、卵巢癌[50]、前列腺癌[51]、胰腺癌[52]中促進腫瘤細胞凋亡，具有抗腫瘤效應(yīng)。近年有文獻報道，Poly(I∶C)在宮頸癌細胞中也能促細胞凋亡[53]，這與其促進宮頸癌細胞中促炎腫瘤微環(huán)境的形成有關(guān)。PPR激動劑可以作為佐劑增強預(yù)防性及治療性HPV疫苗的作用，并且在腫瘤細胞中可引起細胞凋亡，在宮頸癌的治療中是一個研究熱點。

7 小 結(jié)

PRR可啟動先天免疫應(yīng)答抵御病原體，高危型HPV的持續(xù)性感染是宮頸的主要危險因素，大量證據(jù)支持TLR在清除HPV感染過程中發(fā)揮重要作用，而關(guān)于RLR、NLR、C型凝集素受體家族及DNA感受器的報道較少，未來PRR在宮頸HPV感染中的作用有待進一步研究。此外，PRR的表達也可促進宮頸癌的發(fā)展，可能與慢性炎癥及腫瘤微環(huán)境相關(guān)，并且HPV可通過不同的機制逃避先天免疫應(yīng)答，促進宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。病毒和免疫因子之間的平衡為HPV相關(guān)宮頸癌的疫苗防御和治療提供了關(guān)鍵信息，PRR激動劑作為分子佐劑為預(yù)防HPV感染和治療宮頸癌提供了新思路，期待未來有更多的臨床證據(jù)，為宮頸癌的治療提供新方法。