神經病理性疼痛中醫治療的研究進展

廖越，張羽，吳寶賢，劉繼生，蘭彩虹，周梅

(貴州中醫藥大學第二附屬醫院針灸康復科，貴陽 550002)

神經病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)是常見神經疾病之一，屬于難以治愈的慢性疼痛綜合征，可導致電擊性、撕裂性疼痛，嚴重影響患者的日常生活[1]。目前NPP的流行病學特征尚未統一，故現階段NPP的研究多以癌性痛、術后神經痛、帶狀皰疹后神經痛等特有疾病為研究對象，且相關研究顯示，NPP的發病率為7%～10%[2]。NPP的發病機制相對復雜，與其他類型的慢性疼痛相比，NPP患者多合并不同程度焦慮、抑郁，對患者的日常生活造成嚴重影響[3]。目前，NPP的治療以西藥治療為主，主要為抗抑郁、抗癲癇等藥物治療，具有療效確切、見效較快的優勢，但NPP屬于慢性疼痛，往往病程較長，相對療程也較長，長時間用藥治療過程中可能產生一定的藥物依賴和藥物不良反應，停藥后病情易復發，整體安全性與有效性仍有爭議，故應用受限[4-5]。因此，尋找更易被NPP患者接受且能夠降低NPP復發率的高效、安全治療方案尤為重要。祖國中醫學治療NPP的歷史悠久，包括植物藥、動物藥、礦物藥、中藥復方及其他中醫非藥物療法等[6]。目前，越來越多神經科醫師選擇中醫治療NPP。相關研究顯示，中醫治療NPP的療效較西藥治療顯著[7]。現就中醫治療NPP的研究進展予以綜述。

1 植物藥

1.1黃酮類 黃酮類藥物主要包括槲皮素、龍血竭、葛根素等植物中藥材，其中槲皮素在植物界廣泛分布，具有多種生物活性，可抵抗炎癥的發生及發展，緩解疼痛。文獻指出，槲皮素可提高大鼠的痛閾，降低大鼠體內部分疼痛及炎癥因子水平，阻止Wnt/β聯蛋白通路的活化，最終達到鎮痛的目的[8]。此外，槲皮素還能通過阻止核因子κB通路降低紫杉醇誘導的NPP疼痛程度[9]。龍血竭主要成分為龍血素B，可活血散瘀、鎮痛，并具有較好的止血作用。龍血竭的鎮痛機制可能為：①通過阻止機體神經傳導影響痛覺信息傳遞；②可調節傳輸痛覺過程中的電壓門控鈉通道及辣椒素受體，進而起到鎮痛作用；③對機體鈉通道內電流產生一定的抑制作用[10-11]。葛根素是一種異黃酮類衍生物，具有活血化瘀、改善微循環的作用。有報道顯示，葛根素可提高NPP患者神經周圍血流量，減輕神經缺血、缺氧，促進神經傳導，從而減輕疼痛[12]。此外，葛根素還能通過阻斷機體鈉離子通道，改善炎癥因子水平，發揮保護神經細胞的作用。但近年來應用黃酮類藥治療NPP的相關研究較少，且尚未廣泛涉及其治療后的復發情況。

1.2生物堿類 生物堿類藥物主要包括川芎嗪、槐果堿、氧化苦參堿、高烏甲素、青藤堿等植物中藥材。川芎嗪可活血行氣、祛風止痛。張美玉等[13]研究指出，注射川芎嗪可抑制NPP模型大鼠腦腹內側前額葉皮質和杏仁核中央核細胞外液中神經生長因子的表達，穩定神經因子的動態平衡，減輕神經受損程度。槐果堿對中樞神經具有抑制作用，能夠達到鎮痛消炎的目的；而氧化苦參堿對神經性疼痛、炎性疼痛、刺激性疼痛等均有較好的鎮痛效果。金少舉等[14]研究指出，槐果堿可下調小鼠腫瘤壞死因子-α水平，減輕炎癥反應，進而緩解疼痛。研究證實，氧化苦參堿可通過減輕氧化應激導致的神經受損，對NPP小鼠坐骨神經產生一定的保護作用[15]。高烏甲素是一種具有較強鎮痛效果的非麻醉性鎮痛藥。陸輝等[16]報道顯示，高烏甲素不僅可降低NPP大鼠神經元中的P2X3嘌呤受體水平及敏感性，還可促進強啡肽A的分泌，具有較好的鎮痛作用。青藤堿可舒筋活絡、活血散瘀、利風止痛。吳英等[17]研究表明，青藤堿可減輕NPP大鼠氧化應激反應程度，阻止神經元凋亡，進而提高痛閾，鎮痛效果顯著。因此，生物堿類藥物治療NPP的效果顯著，可減輕機體疼痛，具有獨特的鎮痛效果。

1.3苷類 苷類藥物主要包括天麻素、白芍、黃芩苷等植物中藥材。天麻素是一種有機化合物，具有鎮靜、止痛之效。有文獻指出，天麻素可通過抑制NPP大鼠脊髓小膠質細胞的活化產生鎮痛作用[18]。白芍有柔肝止痛的作用，研究表明，白芍中的主要成分單萜類糖苷芍藥苷可降低NPP模型小鼠細胞內鈣離子水平，降低其痛覺敏感性[19]。黃芩苷有抗炎、鎮痛的作用。報道顯示，黃芩苷可降低糖尿病NPP大鼠一氧化氮及環加氧酶2的水平，并通過抑制小膠質細胞活化降低機體內白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的水平，從而達到降低痛覺敏感度、減輕疼痛的目的[20]。由此可見，苷類藥對NPP具有較高的治療效果，并可減輕炎癥反應和疼痛程度。

1.4有機酸及酚類 有機酸及酚類藥物主要有姜黃素、 白藜蘆醇等植物中藥材，其中姜黃素具有抑制炎癥進展、有效緩解疼痛等藥理活性，張麗等[21]研究顯示，姜黃素可有效抑制三叉神經痛大鼠核因子κB的活化，減輕大鼠體內炎癥反應，鎮痛效果較好。此外，姜黃素還能顯著下調Toll樣受體4水平，抑制促炎因子表達，進而減輕NPP的疼痛程度。白藜蘆醇是一種非黃酮類多酚有機化合物，由多種植物受刺激時產生的一種抗毒素，具有抗氧化、抗炎等生物活性。徐海龍和齊敦益[22]研究指出，白藜蘆醇可顯著降低慢性坐骨神經擠壓損傷NPP大鼠海馬CA1區域的核因子κB的水平，影響星形膠質細胞的活化，進而產生鎮痛效果。此外，白藜蘆醇還能調節背根神經節的氧化應激反應，對背根神經節中的神經元細胞產生一定保護作用，降低NPP的發生風險[23]。可見，有機酸及酚類藥物可提高NPP的療效，但目前關于有機酸及酚類藥物對NPP后續復發情況的研究較少。

1.5其他 治療NPP的植物藥還包括安絡小皮傘、雷公藤甲素、番茄紅素、白芷等中藥材。安絡小皮傘是一種真菌，具有通經活血、止痛的作用。趙思思等[24]研究指出，安絡小皮傘醇提取物能夠降低NPP模型大鼠的腫瘤壞死因子-α水平，減輕炎癥反應，還能降低促分裂原活化的蛋白激酶家族的磷酸化水平，緩解NPP大鼠的機械學超敏及熱痛學過敏，鎮痛效果較好。雷公藤甲素具有多種藥理作用，包括抑制炎癥反應的發生發展，提高機體免疫能力等；同時，雷公藤甲素可減輕NPP的疼痛程度，被證實對神經細胞再生有一定的促進作用[25]。番茄紅素具有極強的抗氧化功能，彭東華[26]提出，番茄紅素可顯著降低NPP模型大鼠脊髓組織中促疼痛基因水平，鎮痛療效顯著，有望成為治療NPP的新手段。白芷的主要成分香豆素類具有祛病除濕、排膿生肌、活血止痛等功能；此外，白芷能夠顯著升高機體中樞阿黑皮素信使RNA、β-內啡肽、一氧化氮等水平，活化機體內源性鎮痛機制，產生鎮痛作用[27]。植物藥治療NPP的臨床療效較好，但目前多處于動物實驗研究階段，其在NPP患者臨床治療中的應用價值及安全性仍需進一步研究證實。

2 動物藥

治療NPP的動物藥主要包括華蟾素、眼鏡蛇毒、牛黃等。華蟾素作為傳統中藥材之一，具有解毒、消腫、止痛等功效。華蟾素的鎮痛作用可能與提高機體病變處的β-內啡肽(鎮痛物質)水平有關，還可能通過阻斷阿片受體產生鎮痛作用[28]。作為一種非麻醉鎮痛藥物，眼鏡蛇毒可顯著阻斷箭毒樣神經-肌肉；同時能夠顯著提高機體脊髓內谷氨酸-天冬氨酸轉運體信使RNA、谷氨酸轉運體亞型1信使RNA及相關蛋白的水平，進而產生脊髓鎮痛效果[29]。牛黃具有鎮靜、清熱解毒的作用，其中所含的膽紅素類、膽汁酸類均有顯著的鎮痛效果。研究顯示，牛黃通過降低三叉神經節細胞電壓依賴性鈣通道電流達到鎮痛目的[30]。綜上，動物藥的作用機制與NPP的發生機制密切相關，未來可能用于NPP的治療。

3 礦物藥

治療NPP的主要礦物藥為石膏，石膏是單斜晶系礦物，具有解熱鎮痛的功效。王子耀和鐘啟騰[31]研究指出，石膏可顯著提高機體內鈣離子水平，促使內阿片、β-內啡肽等鎮痛物質大量分泌，具有較好的中樞系統鎮痛效果；同時石膏止痛軟膏可明顯提高帶狀皰疹合并神經痛患者機體內細胞型脂肪酸合成酶相關死亡域樣白細胞介素-1β轉換酶抑制蛋白的水平，利于T細胞大量分化、增殖，減輕機體神經應激反應程度，提高鎮痛效果[32]。另有研究證實，石膏注射液不僅能夠顯著抑制醋酸導致的炎癥因子滲出，還能有效緩解足跖的腫脹程度[33]。目前，臨床關于礦物藥治療NPP的研究較少，礦物藥能否通過改善炎癥因子水平達到鎮痛效果目前尚未完全明確，仍需未來開展長期、大樣本研究加以驗證。

4 中藥復方

目前臨床常用的鎮痛中藥復方主要包括元胡止痛方、芍藥甘草方、黃芪桂枝五物湯、烏頭湯等。諸多中藥復方的鎮痛效果均得到NPP大鼠模型實驗研究的證實，但目前與之相關的臨床研究較少，具體的應用情況仍有待進一步分析。

4.1元胡止痛方 元胡止痛方具有理氣、活血、止痛之效，可用于NPP治療，主要成分包括延胡索、白芷，其中延胡索為君藥，可活血祛瘀，行氣止痛；輔以臣藥白芷，具有辛散溫通、祛風散寒、燥濕止痛的作用，同時能夠提高延胡索活血行氣止痛的功效[34]。王振濤[35]研究顯示，自擬元胡止痛方可顯著緩解NPP患者的疼痛、改善睡眠、提高免疫能力，具有較高的臨床應用價值。由此可見，元胡止痛方治療NPP可提升治療效果，其機制可能與提高患者免疫功能相關。

4.2芍藥甘草方 芍藥甘草方出自《傷寒論》，由芍藥、甘草組成，具有酸甘化陰、調和肝脾、柔筋止痛之效[36]。剡建華等[37]對芍藥甘草湯加減聯合氨酚羥考酮治療神經性頭痛療效觀察發現，氨酚羥考酮聯合芍藥甘草湯加減組的總有效率高于單用氨酚羥考酮組，且與單用氨酚羥考酮組相比，氨酚羥考酮聯合芍藥甘草湯加減組治療后的癥狀持續時間短、頭痛程度輕微、疼痛發作次數少，表明芍藥甘草湯對神經性頭痛的治療效果也較理想。但上述研究并未提及藥物使用的安全性情況，故關于芍藥甘草方治療的安全性尚待證實。

4.3黃芪桂枝五物湯 黃芪桂枝五物湯能夠益氣溫經、和血通痹，由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗等組成，黃芪可補氣固表、利尿、托毒排膿、生肌；桂枝屬辛溫解表藥，能夠發表解肌；生姜具有散寒解表、降逆止嘔、化痰止咳、解魚蟹毒的作用；大棗可養血安神；諸藥合用可活血止痛，達到治療NPP的目的[38]。劉巖路等[39]研究黃芪桂枝五物湯對NPP大鼠脊髓小膠質細胞趨化因子受體1表達的影響發現，黃芪桂枝五物湯能夠調節NPP大鼠脊髓背角及背根節趨化因子受體1的水平，起到鎮痛作用，且藥物作用具有劑量依賴性，隨藥物劑量的增加，鎮痛作用增強。此研究為動物模型實驗，研究結果需要進一步臨床試驗的驗證。

4.4烏頭湯 烏頭湯由麻黃、芍藥、黃芪、甘草、川烏組成，其中麻黃具有發汗散寒、宣肺平喘、利水消腫之功效；芍藥具有滋陰補血的功效；川烏具有祛風除濕、溫經止痛的作用；諸藥合用，可發揮溫經散寒、除濕宣痹的效果[40]。郭秋巖等[41]研究發現，烏頭湯治療NPP大鼠可顯著改善其瞬時及持續機械痛，減少熱痛超敏現象，降低體內趨化因子-2、生長調節α蛋白等炎癥因子表達，具有明顯的鎮痛作用。此外，烏頭湯中的川烏還能顯著抑制神經膠質細胞活化，減輕體內神經炎癥反應程度，亦具有較好的鎮痛作用。

5 中藥非藥物療法

中藥非藥物療法主要包括針灸、穴位貼敷等。針灸包括電針、毫針、頭針等，可有效提高肌肉組織的血液及淋巴循環能力，加速新陳代謝，提高肌肉功能，最終達到改善肌張力、緩解疼痛的目的。研究證實，針灸能夠顯著抑制NPP患者的膠質細胞活化，影響突觸可塑性，抑制機體興奮性遞質分泌，達到穩定促炎因子與抗炎因子動態平衡的目的，繼而通過改善痛覺相關物質的表達，產生鎮痛效果[42]。穴位貼敷的基礎為中醫的經絡學說，是一種無創的穴位療法；即將粉碎的藥末，經藥水、清涼油等調制成膏狀，貼于與病變相關的穴位，以治療NPP[43]。但目前穴位貼敷用于NPP治療的相關報道較少見，且穴位敷貼后對疼痛發作、復發率影響的報道均較少。

6 小 結

NPP發病機制復雜，治療較困難，且治療后易反復發作。隨著近年臨床中醫學應用的發展，越來越多的NPP患者選擇中醫治療。中醫治療NPP包括植物藥、動物藥、礦物藥、復方劑、針灸等，但目前關于植物藥、動物藥、礦物藥及中藥非藥物療法治療NPP的研究較少。隨著中醫臨床研究的進展，諸多中醫治療方法被用于NPP的治療，為NPP的治療提供了研究方向，且研究效果較理想；此外，中醫臨床治療的安全性較高、治療費用少、簡便易行，其在提高NPP治療效果方面的獲益日益突出。中醫聯合西醫治療也逐漸在臨床開展，對緩解患者疼痛、延緩病情進展、提高治療效果均有一定的益處，未來可能成為研究與治療NPP的主要方向。