腦卒中后抑郁患者炎癥標志物的研究進展

李亞侃，鞠軍亮

(河北以嶺醫院檢驗科，石家莊 050000)

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是缺血性腦卒中患者的常見并發癥，在腦卒中急性期或恢復期均可發生，發生率8%～46%[1]。PSD影響患者神經功能和認知功能，延遲患者康復進程，增加卒中再發風險和卒中康復難度，影響患者預后[2]。因此，及早發現和合理治療PSD是腦卒中患者治療與康復的重要內容。在卒中的病理生理機制中，炎癥反應參與了腦卒中的發生發展，且炎癥反應的嚴重程度與腦卒中相關并發癥密切聯系[3]。同時，炎癥過程與抑郁癥的病理生理相關，部分炎癥因子具有神經損傷作用，而部分炎癥因子具有神經保護作用或神經損傷、保護雙向作用，在一定程度上可能是PSD的病因病理的基礎[4]。研究表明，藥物抗炎干預治療后，抑郁癥狀減輕、促炎細胞因子水平降低[5]。慢性炎癥與抑郁癥、情感障礙等精神疾病的發生發展密切相關，炎癥因子通過啟動、調節炎癥反應，對神經營養因子產生負面影響，誘導5-羥色胺釋放，誘發或加重抑郁[6]。多項研究表明，炎癥標志物會影響腦卒中患者炎癥反應程度，在PSD的發生發展中發揮重要作用[7-8]。近年來，PSD炎癥標志物逐漸涌現，為PSD早期診斷與治療提供了新的思路和方向。現對PSD患者炎癥標志物的研究進展予以綜述。

1 促炎因子

PSD的發生發展與腦卒中后炎癥反應的聯系密切，炎癥反應的加重可能增加PSD的發生風險。腦卒中患者白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-17等炎癥因子表達增加，影響去甲腎上腺素、5-羥色胺等因子的表達，進而使單胺類神經遞質水平降低，導致神經突觸中神經遞質功能減弱[9]。而單胺類神經遞質具有維持神經系統興奮的作用，動物實驗證實，單胺類神經遞質水平降低易引起抑郁，可見炎癥因子可能與PSD的發生有關[10]。炎癥反應導致腦卒中患者伴發不同程度的內環境紊亂，進一步影響腦內神經遞質分泌，從而誘發抑郁，增加PSD的發生風險[11]。抑郁癥患者的先天免疫系統和適應性免疫系統均存在調節失調，造成炎癥反應失調，而炎癥因子對神經通路和下丘腦-垂體-腎上腺軸有一定影響，促炎因子可加重炎癥免疫反應程度，對神經通路產生不良影響，可通過減少腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)，導致神經可塑性下降，繼而增加抑郁的發生風險；此外，促炎因子表達增加還會促進下丘腦-垂體-腎上腺軸活性升高，誘導皮質醇分泌，產生細胞毒性，進而損害神經細胞，增加抑郁癥的易感性，引發PSD[12-13]。目前已發現的參與PSD發生發展的促炎因子較多，包括IL、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等因子。

1.1IL IL中，IL-1屬于多肽，由多種活性細胞分泌或合成，活性形式包括IL-1α、IL-1β等，其中IL-1β是腦組織、血漿中IL-1的主要表達形式。IL-1β是炎癥反應的重要介質之一，作用較為廣泛，既可以誘導機體產生炎癥介質，增加白細胞黏附血管內皮細胞的能力，使IL-6、TNF-α等水平升高，加重炎癥反應，也具有協同其他因子誘導淋巴細胞活化的作用[14]。腦缺血再灌注腦卒中患者的IL-1β表達增加，繼而促使ICAM-1表達增加，誘導白細胞黏附內皮細胞，聚集白細胞，加重炎癥反應和腦缺血損害程度[15]。此外，IL-1β過表達還會加重神經元的損傷以及其他組織的損害，降低BDNF水平，減弱BDNF修復和營養神經細胞的功能，對神經細胞再生調控產生不良影響，誘發甚至加重PSD[16]。李玉雄等[17]研究證實，PSD患者抑郁程度與血清BDNF水平呈高度負相關，與IL-1水平呈中度正相關，表明IL-1水平越高，BDNF水平越低，PSD患者的抑郁程度越重。

IL-8是最強細胞趨化因子之一，也是多源性細胞因子，在缺血缺氧條件下可由單核細胞、中性粒細胞等細胞因子分泌。IL-8水平與機體炎癥反應嚴重程度呈正相關，腦卒中患者發生腦缺血時，IL-8水平升高，激活神經組織炎癥反應中的中性粒細胞，加重神經組織損傷和炎癥反應，增加腦缺血患者PSD的發生風險[18]。此外，IL-8還可通過誘導氧化代謝產物生成促進細胞內酶釋放，從而加重神經組織炎癥反應，增加PSD發生風險[19]。李研等[20]研究顯示，IL-8水平升高與PSD患者認知水平下降有關，可能影響PSD患者疾病進程。

IL-18是一種前炎癥反應因子，缺血性腦損傷發生后，巨噬細胞、小膠質細胞誘導IL-18產生，發揮調節機體炎癥反應的作用。繆學瓊和郭建軍[21]研究發現，血清IL-1、IL-18、高敏C反應蛋白水平高表達是PSD的危險因素，且IL-18水平與PSD患者的患者抑郁程度呈正相關，說明IL-18可能作為PSD的炎癥標志物。IL-18通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸增加交感神經系統活性，增加抑郁的發生可能[22]。此外，IL-18還可發揮免疫誘導作用，增加Fas配體表達，導致Fas介導神經元減少，而海馬神經元凋亡可導致抑郁；且IL-18還能通過促進吲哚胺2,3-雙加氧酶產生促進色氨酸代謝，增加神經毒性代謝物分泌，參與抑郁癥的發生[23]。田海華等[24]分析IL-18對抑郁癥的預測價值，結果顯示，抑郁組血清IL-18水平高于健康對照組，且IL-18水平不僅與漢密爾頓抑郁量表得分呈正相關，還與能力減退、偏執癥狀、抑郁情緒等漢密爾頓抑郁量表相關因子呈正相關。可見，IL-18過表達與抑郁癥的發生有關，對預測抑郁癥的發生可能有一定價值。動物實驗表明，使用藥物降低PSD模型大鼠IL-18水平后，PSD模型大鼠的抑郁癥狀減輕[25]。由此可見，促炎因子IL-18過表達與PSD發生發展相關，若早期干預改善患者的IL-18表達，可減少PSD發生或減輕患者PSD程度。

目前，與PSD發生發展相關的主要IL并未完全清楚，且其他IL可能參與PSD的發生發展過程，IL在炎癥反應中具有突出作用，因此，應繼續研究PSD發生發展與其他IL的關系，以指導后續PSD的診斷與治療。

1.2TNF-α TNF-α作為典型促炎因子之一，能介導IL-1、IL-6等炎癥介質產生，加重炎癥程度。目前，TNF-α與抑郁癥相關的研究逐漸增加。如王璐等[26]研究發現，抑郁腦梗死患者的TNF-α水平高于非抑郁患者，證實TNF-α過表達與PSD的發生發展有一定聯系。腦卒中患者發生腦缺血后，TNF-α水平逐漸升高，并刺激血栓素-2、前列腺素-2產生，可增加內皮素分泌、減少血管舒縮因子釋放，刺激血管收縮，造成局部卒中，加重腦卒中，增加并發癥的發生風險[27]。TNF-α通過抑制組織纖溶酶原激活物增加內皮細胞組織因子，刺激內皮細胞，繼而刺激炎癥因子釋放，加重機體炎癥反應程度，誘發抑郁；此外，TNF-α還可影響5-羥色胺活性，影響中樞神經遞質的穩定，誘發抑郁[28]。

PSD患者選擇使用的抗抑郁藥物除可影響單胺能神經元的功效外，還應具有抑制促炎因子的作用，包括抑制TNF-α。薛濤等[29]對TNF-α水平與腦卒中患者抑郁程度相關性的分析發現，抑郁組腦卒中患者TNF-α水平明顯高于非抑郁組，且Pearson相關分析證實，TNF-α水平與腦卒中患者的抑郁程度呈正相關，表明TNF-α過表達患者的PSD風險增加，并促使PSD進一步發展。進一步研究PSD發生發展和TNF-α水平相關性，有助于明確TNF-α促進PSD發展的機制，對優化指導治療PSD方案有積極意義。

1.3IFN-γ IFN-γ是前炎癥因子，主要由輔助性T細胞(helper T cell，Th)1淋巴細胞分泌，能激活細胞免疫，在免疫與炎癥發生與發展中具有維持作用。通常情況下，IFN-γ不在腦組織中表達，腦卒中患者腦缺血損傷可激活自然殺傷細胞、T細胞等細胞因子，進而促使IFN-γ水平升高，加重缺血造成的神經毒性作用，對腦卒中產生負性影響[30]。IFN-γ參與了腦卒中患者的大腦損傷反應過程，并誘導干擾素調節因子-1的產生和炎癥細胞的浸潤，促進炎癥反應，促使一氧化氮合酶表達增加，繼而增加神經毒性作用，使PSD發生風險升高[31]。此外，IFN-γ還對B淋巴細胞、Th1細胞的分泌及釋放等具有促進作用，可誘導巨噬細胞活化，抑制Th2細胞增殖，增加神經毒性[32]。毛睿智和方貽儒[33]研究證實，IFN-γ可反應雙相抑郁患者免疫抑制狀態，表明IFN-γ與抑郁癥相關，可能會增加PSD的發生風險。單小瑞等[34]分析PSD患者的Th相關細胞因子水平變化情況發現，治療后30 d、90 d，PSD組患者血清IFN-γ表達水平均較非PSD組高，可見，IFN-γ與腦卒中患者PSD的發生相關。目前，IFN-γ的促炎作用在PSD病理過程中的作用尚不明確。

1.4ICAM-1 ICAM-1屬于細胞間黏附因子，在小膠質細胞和星形膠質細胞中表達，參與白細胞的黏附、聚集和浸潤過程，可誘導淋巴細胞活化，在炎癥反應中具有介導作用。正常情況下，ICAM-1表達水平較低，在腦缺血再灌注發生后，炎癥介質(如IL-6、TNF-α等)水平升高，TNF-α誘導下的ICAM-1表達水平上調，而ICAM-1持續表達造成組織器官損傷，促進慢性炎癥反應進程，造成認知損害，從而增加PSD的發生風險[35]。ICAM-1與腦梗死缺血性轉化相關，ICAM-1水平升高會加重腦梗死患者病情。ICAM-1是炎癥的標志，影響免疫應答、中樞神經系統的平衡，在精神疾病發病中的作用包括對血腦屏障的關鍵作用和精神疾病的生物學中的重要作用。ICAM-1水平增加也會激活嗜酸粒細胞、中性粒細胞等因子，使其大量釋放，造成纖維蛋白原在血管壁聚集，刺激缺血腦組織的炎癥細胞，增加蛋白水解酶、毒性氧自由基釋放，從而增加對神經元的毒性損害，誘發抑郁癥[36]。ICAM-1過表達可能是抑郁癥發生的影響因素，但目前有關ICAM-1參與PSD的相關性研究較少，其相關機制尚不明確。

2 抑炎因子

2.1IL-10 IL包括抗炎因子、抑炎因子，其在炎癥、免疫反應過程中有重要的調節作用。IL-10是一種炎癥抑制因子，主要由Th2淋巴細胞分泌，不僅可促進機體免疫平衡的維持，而且具有負調節免疫應答的作用，對IL-16、INF-γ等炎癥介質的釋放與合成有抑制作用，能發揮廣泛的免疫調節作用[37]。IL-10可以抑制炎癥反應，通過抑制炎癥介質的分泌以及巨噬細胞、纖維蛋白原等的功能調節細胞黏附分子、Th1細胞等的表達，從而減輕炎癥反應并減少TNF-α、IL-1等炎癥介質的合成及分泌，具有減輕炎癥損害以及抑制炎癥級聯反應的作用，減輕組織損傷；同時通過中樞激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，增加表達Mu阿片受體，減少吲哚胺2,3-雙加氧酶，起到腦保護作用，可抑制腦卒中患者疾病進展，降低PSD的發生風險[38]。IL-10通過抑制核因子κB減少相關炎癥介質的釋放，同時抑制趨化因子產生、改善炎癥、減輕神經毒性，從而降低PSD的發生風險。李文濤等[39]分析IL-10水平與腦卒中患者焦慮抑郁程度的相關性發現，IL-10水平與抑郁自評量表評分、焦慮自評量表評分呈負相關，證實IL-10是腦卒中患者抑郁程度加重的保護因素，但其在PSD中的具體作用尚不明確。

2.2轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β) TGF-β是一種參與調節細胞分化、增殖的細胞因子，在記憶形成和突觸可塑性方面起著關鍵作用，也涉及組織修復以及炎癥反應調節，功能較復雜。正常情況下，腦神經細胞中的TGF-β水平較低，但由于缺氧、缺血等因素的影響，腦卒中患者TGF-β水平往往升高。TGF-β可抑制腦卒中患者的炎癥反應產生，對淀粉樣蛋白誘導的神經變性具有神經保護作用，可減輕中樞神經系統損傷、緩解腦梗死和腦水腫，從而促進腦組織修復，發揮腦保護作用，降低并發癥的發生風險[40]。此外，小膠質細胞的激活增加和TGF-β1信號的改變均為卒中和抑郁癥中常見通路受損機制，TGF-β水平可能與腦卒中患者病情嚴重程度呈負相關。蔡國棟等[41]研究顯示，美國國立衛生研究院卒中量表評分≥7分腦血栓患者的血清TGF-β水平明顯低于美國國立衛生研究院卒中量表評分<7分腦血栓患者，證實TGF-β與腦梗死面積相關。動物實驗表明，將TGF-β注入有抑郁樣行為大鼠海馬組織內，其抑郁樣行為逆轉[42]。李璐[43]研究發現，缺血性卒中后抑郁大鼠病情與TGF-β1表達相關，抗抑郁藥可增加星形膠質細胞釋放TGF-β，表明TGF-β與抑郁的發生發展有關。目前，關于TGF-β對PSD影響的相關研究較少，上述研究結果仍需進一步證實。

3 小 結

炎癥反應在PSD發生發展過程中具有推動作用。參與PSD發生發展的促炎因子包括IL-1、TNF-α、IFN-γ、ICAM-1、IL-10等，這些促炎因子通過加重炎癥反應影響患者下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少BDNF，增加神經細胞毒性作用，進而誘導PSD發生。而IL-10、TGF-β等抑炎因子則參與免疫調節，減輕機體炎癥反應，可能有利于降低PSD的發生風險。因此，對PSD炎癥標志物進行研究，明確各炎癥標志物對PSD發生發展的作用，有利于全面了解各炎癥因子在PSD中的具體作用，從而指導臨床干預，以達到延緩或逆轉PSD的目的。