海馬神經(jīng)可塑與腦卒中后情志病癥關(guān)系的研究進(jìn)展

朱明瑾，毛萌

(1．北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院老年科，北京 102400； 2．北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 102488)

腦卒中是嚴(yán)重影響人類健康的重大疾病之一，近年來其發(fā)病率和病死率均不斷升高。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后存在海馬神經(jīng)可塑，缺乏神經(jīng)發(fā)生和突觸發(fā)育可能加劇抑郁癥狀。抑郁癥患者腦內(nèi)海馬體積明顯減小，抑郁與海馬體積減小存在相關(guān)性[1]。腦卒中可導(dǎo)致海馬細(xì)胞增殖，而增殖的神經(jīng)細(xì)胞經(jīng)歷凋亡和壞死后，最終只有極少數(shù)存活，存活的神經(jīng)細(xì)胞再遷移至相應(yīng)腦區(qū)，參與海馬神經(jīng)可塑；另一方面，腦卒中可導(dǎo)致原有的海馬神經(jīng)元損傷[2]。血管性癡呆(vascular dementia，VD)是腦卒中常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能受損及相關(guān)腦血管病的神經(jīng)功能障礙。研究顯示，VD出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙與海馬異常神經(jīng)可塑密切相關(guān)[2]。另有研究證實(shí)，海馬神經(jīng)元對缺血損傷極為敏感，腦卒中后海馬CA1區(qū)神經(jīng)元大量損傷甚至脫失[3]。關(guān)于調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)可塑阻斷卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)及VD的可能作用機(jī)制，目前研究主要集中于谷氨酸、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、腎上腺素等神經(jīng)營養(yǎng)因子及相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[3]?，F(xiàn)就海馬神經(jīng)可塑與腦卒中后情志病癥關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 海馬神經(jīng)可塑概述

大腦中的信息存儲和傳輸依賴于神經(jīng)元之間的有效信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生在突觸上。突觸可塑性對健康的神經(jīng)功能至關(guān)重要，突觸功能障礙與帕金森病、阿爾茨海默病以及抑郁/焦慮癥等神經(jīng)疾病有關(guān)[4]。因此，精確調(diào)控突觸可塑性對維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動和正常的腦功能均非常重要。然而，精確調(diào)控海馬神經(jīng)突觸可塑性的機(jī)制目前尚不清楚[5]。海馬是與人類的學(xué)習(xí)、記憶及情感等高級認(rèn)知功能密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)，分為海馬回和齒狀回兩部分。

神經(jīng)元在特殊的細(xì)胞間連接處(突觸)相互交流，突觸傳遞的強(qiáng)度能夠隨著神經(jīng)元活動的變化而不斷發(fā)生變化。原則上，穩(wěn)態(tài)突觸可塑性的缺陷可以導(dǎo)致突觸異常，進(jìn)而影響神經(jīng)疾病中突觸增強(qiáng)或消除的病理水平。雖然生理水平的可溶性β淀粉樣蛋白(amyloid β protein，Aβ)寡聚物可增強(qiáng)突觸活動和長時(shí)程增強(qiáng)，但病理水平的可溶性Aβ寡聚物可損害長時(shí)程增強(qiáng)，并增強(qiáng)急性海馬腦區(qū)的長時(shí)程增強(qiáng)[6]。這種突觸可塑性的損傷與阿爾茨海默病早期的記憶障礙密切相關(guān)。Aβ誘導(dǎo)的異常興奮性存在于大腦皮質(zhì)和海馬中，突觸可塑性可以增強(qiáng)或抑制突觸功能。各種突觸前和突觸后因子均可調(diào)節(jié)突觸強(qiáng)度，但突觸可塑性主要通過突觸后受體的數(shù)量、位置和性質(zhì)的變化來表達(dá)。

PSD是一種威脅人類健康的常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病。抑郁癥會嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量，包括但不限于過度的負(fù)面情緒、快感不足和認(rèn)知障礙[1]。大腦中的信息處理不僅是神經(jīng)元之間化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)移，而且是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜作用的結(jié)果[2-3]。這一發(fā)現(xiàn)提出了神經(jīng)可塑性的概念，即神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)和響應(yīng)環(huán)境的能力，包括神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元重塑和突觸形成。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性在中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號傳遞和整合中起重要作用，而海馬是與抑郁癥相關(guān)的重要解剖區(qū)域，抑郁癥患者會發(fā)生海馬可塑性變化[2-3]。

2 海馬神經(jīng)可塑與腦卒中后情志病癥

2.1海馬神經(jīng)可塑與PSD PSD以情緒低落、興趣減退、焦慮、睡眠障礙、早醒、體重減輕等為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能和認(rèn)知的恢復(fù)。PSD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，既往的研究多集中于PSD原發(fā)性內(nèi)源性學(xué)說，認(rèn)為腦卒中后單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成效能降低，進(jìn)而導(dǎo)致PSD[7]。臨床可應(yīng)用選擇性5-HT再攝取抑制劑(如氟西汀)增強(qiáng)5-HT系統(tǒng)功能，改善或控制抑郁癥狀。選擇性5-HT再攝取抑制劑可立即改善腦內(nèi)5-HT水平，但不能解釋抑郁癥患者服用選擇性5-HT再攝取抑制劑2～4周才可緩解或控制癥狀的現(xiàn)象[8]。由此可見，PSD的發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)比單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平及功能低下假說復(fù)雜。近年來，海馬神經(jīng)可塑為PSD的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路，越來越受到人們的關(guān)注。

2.1.1抑郁癥患者存在海馬神經(jīng)可塑障礙 神經(jīng)可塑是機(jī)體組織對外界刺激產(chǎn)生的與功能相關(guān)的適應(yīng)性改變，對個(gè)體在多變的環(huán)境中保持正常功能和自我修復(fù)功能均非常重要。神經(jīng)元可塑性與細(xì)胞及行為模型的學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)，是大腦獲取信息并在未來相關(guān)環(huán)境中做出適應(yīng)性反應(yīng)的基本過程。因此，神經(jīng)元可塑性的功能障礙可能導(dǎo)致心境障礙，通過誘導(dǎo)適當(dāng)?shù)目伤苄曰蛑厮芸梢詫?shí)現(xiàn)康復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥在發(fā)病過程中存在海馬異常神經(jīng)可塑[9-11]?？挂钟糁委熆赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)與神經(jīng)元可塑性相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)途徑對抗抑郁癥。

在臨床研究方面，劉風(fēng)雨[12]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的海馬區(qū)神經(jīng)元有不同程度的萎縮和丟失，并伴有海馬體積不同程度的減小，而抗抑郁藥物可逆轉(zhuǎn)這些變化，由此推測，抑郁癥的發(fā)病與海馬神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。Salar等[13]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者海馬區(qū)神經(jīng)元萎縮。Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者的海馬齒狀回、CA1和CA3區(qū)均出現(xiàn)神經(jīng)元凋亡。Trivio-Paredes等[15]應(yīng)用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)對有反復(fù)發(fā)作抑郁癥病史但仍處于恢復(fù)期的10例女性抑郁癥患者的海馬體積進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者雙側(cè)海馬體積均減小，且左側(cè)海馬體積減小較右側(cè)更顯著。Woodward等[16]應(yīng)用MRI檢測發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者海馬體積較正常人顯著減小，但右側(cè)海馬體積顯著小于左側(cè)。Schmitz等[17]應(yīng)用MRI檢測19例首發(fā)抑郁癥患者海馬的體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者雙側(cè)海馬的體積均低于正常人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Vyleta等[18]研究認(rèn)為，抑郁癥患者雙側(cè)海馬的體積與正常人比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究結(jié)果不盡相同，分析原因可能與研究對象的年齡、性別以及MRI的分辨率有關(guān)。Mainardi等[19]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁大鼠海馬區(qū)樹突萎縮，突觸囊泡磨損、撕裂，因此，海馬神經(jīng)可塑受阻是抑郁癥的病理基礎(chǔ)。海馬功能紊亂在抑郁癥中發(fā)揮潛在作用，抑郁的神經(jīng)可塑與海馬細(xì)胞可塑性有關(guān)。McGregor和Harvey[20]研究認(rèn)為，慢性高皮質(zhì)醇狀態(tài)可使CA3錐體神經(jīng)元樹突發(fā)生萎縮，這種狀態(tài)持續(xù)導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡、海馬體積減小以及異常的腦血流和代謝活動均與抑郁癥相關(guān)。Gu等[21]研究認(rèn)為，急性應(yīng)激可使海馬齒狀回區(qū)細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生減少，而重復(fù)應(yīng)激可導(dǎo)致CA3錐體神經(jīng)元萎縮。

2.1.2腦卒中后的海馬神經(jīng)可塑 腦卒中后可引起海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)祖/干細(xì)胞增殖。Tshuva等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血再灌注2 d后，成年大鼠海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞出現(xiàn)增殖，1～2周達(dá)高峰，3～4周后恢復(fù)至正常水平。與正常成年動物齒狀回顆粒細(xì)胞下層區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞遷移模式相同，腦卒中后齒狀回顆粒細(xì)胞下層區(qū)增殖的神經(jīng)干細(xì)胞大多數(shù)亦遷移至海馬齒狀回顆粒細(xì)胞區(qū)，而遷移至海馬齒狀回顆粒細(xì)胞區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞隨后分化為成熟神經(jīng)元，與周圍神經(jīng)元整合，參與海馬神經(jīng)可塑[22]。但Dubovyk和Manahan-Vaughan[23]認(rèn)為，海馬神經(jīng)自我修復(fù)非常有限，增殖的神經(jīng)干細(xì)胞只有約0.2%分化為神經(jīng)元，因此腦卒中誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)可塑并不能很好地替代原有死亡的神經(jīng)元與周圍的神經(jīng)進(jìn)行功能性整合。而另一方面，腦卒中可導(dǎo)致原有的海馬神經(jīng)元損傷。Aarse等[24]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧缺血后海馬錐體神經(jīng)元密度較健康人的海馬錐體減少了50%，神經(jīng)元壞死、崩解甚至消失，導(dǎo)致神經(jīng)元數(shù)目減少；缺氧缺血后，海馬CA1區(qū)神經(jīng)元受損并誘導(dǎo)學(xué)習(xí)障礙，缺血沙土鼠海馬CA1區(qū)的錐體神經(jīng)元、分子層、腔隙/放射層以及突起內(nèi)的突觸均顯著減少。由此推測，腦卒中后的海馬神經(jīng)可塑是機(jī)體對腦卒中產(chǎn)生的一過性反應(yīng)，而抑郁癥則是由海馬神經(jīng)可塑障礙所致。腦卒中后發(fā)生的海馬神經(jīng)可塑為預(yù)防PSD提供了可能，腦卒中后及時(shí)干預(yù)可有效阻止其向PSD演變。

2.2海馬神經(jīng)可塑與VD VD是腦卒中常見的并發(fā)癥，也是繼阿爾茨海默病后第二位常見的癡呆，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能受損和相關(guān)的神經(jīng)功能障礙。隨著腦卒中發(fā)病率的逐年增加，近年VD的發(fā)病率也呈上升趨勢。有報(bào)道顯示，腦卒中后VD的發(fā)生率為42.9%～76.9%[25-26]，且以缺血性腦卒中向VD進(jìn)展的概率最高[27]。VD出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙不僅可增加腦卒中的病死率，還會延緩神經(jīng)功能的恢復(fù)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。由于海馬在學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知功能等方面發(fā)揮重要作用，VD的認(rèn)知功能障礙與海馬異常神經(jīng)可塑密切相關(guān)。

在臨床研究方面，Bian等[28]對阿爾茨海默病和VD患者的海馬進(jìn)行連續(xù)切片，并對CA1錐體神經(jīng)元數(shù)量進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和VD患者均存在海馬神經(jīng)元萎縮和CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞脫失，細(xì)胞脫失與異常蛋白沉積有關(guān)，在無其他病理學(xué)影響的情況下，腦微血管損傷是細(xì)胞脫失最可能的原因。Lau等[29]應(yīng)用MRI檢查VD患者大腦，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者全腦萎縮和皮質(zhì)喪失，且VD癡呆癥狀與海馬和皮質(zhì)萎縮有關(guān)，而與腦梗死的體積、數(shù)目及部位無關(guān)。VD患者的海馬萎縮可能是由缺血和退行性病變混合引起。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，VD患者的海馬或海馬-杏仁復(fù)合體出現(xiàn)萎縮，該研究分別比較了每個(gè)半球顳上回、基底外側(cè)顳區(qū)、海馬旁回、海馬頭部、杏仁核體以及側(cè)腦室顳角的體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VD患者的左半球顳基底外側(cè)區(qū)、海馬旁回、杏仁核體以及海馬頭部的體積均顯著小于同齡的對照組，而在右半球，VD患者僅發(fā)生顳基底外側(cè)區(qū)萎縮。Paula-Lima等[31]認(rèn)為，VD患者的內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬體積均較正常者減小。Fran?a[32]對36例年齡>75歲的VD患者進(jìn)行調(diào)查研究，并對患者死亡后的腦組織進(jìn)行神經(jīng)病理檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VD患者CA1區(qū)神經(jīng)元密度降低，海馬CA1及CA2區(qū)神經(jīng)元出現(xiàn)萎縮，海馬體積顯著縮小，且縮小程度與患者認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)。

在動物實(shí)驗(yàn)研究方面，Wright和Jackson[33]通過研究VD模型大鼠海馬突觸超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)缺血后海馬突觸面積及密度均顯著減小。Karimi等[34]研究發(fā)現(xiàn)，VD模型大鼠海馬CA1區(qū)突觸密度減小。

3 調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)可塑阻斷PSD及VD的可能機(jī)制

3.1神經(jīng)遞質(zhì) 目前關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)參與神經(jīng)可塑的研究主要集中于谷氨酸、5-HT及腎上腺素等。Evstratova和Tóth[35]認(rèn)為，谷氨酸在調(diào)節(jié)胚胎和成年神經(jīng)再生中發(fā)揮重要作用。El-Gaby等[36]研究認(rèn)為，海馬齒狀回區(qū)的細(xì)胞增殖水平變化規(guī)律與谷氨酸受體的結(jié)合水平變化規(guī)律基本一致。5-HT可通過激活5-HT1受體而發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)效應(yīng)，如選擇性5-HT再攝取抑制劑氟西汀可通過增加突觸間隙5-HT水平促進(jìn)海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)細(xì)胞增殖，5-HT1受體拮抗劑可抑制海馬齒狀回區(qū)細(xì)胞的增殖。Lee等[37]研究認(rèn)為，中藥頤腦解郁方可改善抑郁大鼠的癥狀，其機(jī)制可能是頤腦解郁方可調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-HT的表達(dá)。提示5-HT及其受體參與海馬神經(jīng)可塑。腎上腺素也參與海馬神經(jīng)可塑的過程。Wang等[38]發(fā)現(xiàn)，腎上腺素可調(diào)節(jié)存在腎上腺素受體的新生神經(jīng)元的再生，而對于缺乏腎上腺素受體的新生神經(jīng)元，腎上腺素可能通過改變谷氨酸受體的活性而發(fā)揮間接調(diào)節(jié)作用。谷氨酸與5-HT作用的相似性表明兩者可能通過一個(gè)共同的途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。

3.2神經(jīng)營養(yǎng)因子及相應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能起重要作用，其中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在海馬中含量較高，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活以及突觸傳遞等，是目前研究最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一。Yakel[39]研究證實(shí)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑參與抗抑郁藥對海馬萎縮和細(xì)胞損傷的逆轉(zhuǎn)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子通過刺激環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A等細(xì)胞元件，使環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化，促進(jìn)活化的環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白與靶基因調(diào)節(jié)區(qū)環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[40]。

4 小 結(jié)

腦卒中后引發(fā)的抑郁癥嚴(yán)重影響患者的神經(jīng)功能及認(rèn)知恢復(fù)。PSD及VD可能與腦卒中后的神經(jīng)可塑有關(guān)，但具體的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。在抑郁癥發(fā)病過程中存在海馬異常神經(jīng)可塑。近年來，海馬神經(jīng)可塑為PSD發(fā)病機(jī)制的研究提供了新思路。神經(jīng)可塑可以上調(diào)或逆轉(zhuǎn)應(yīng)激對海馬神經(jīng)元的影響，包括神經(jīng)可塑的下調(diào)及神經(jīng)元萎縮。長期抗抑郁藥物的使用可以顯著逆轉(zhuǎn)抑郁癥患者海馬體積和神經(jīng)發(fā)生減少，當(dāng)抗抑郁起效時(shí)，可表現(xiàn)為新生神經(jīng)元成熟。由此可見，海馬神經(jīng)可塑與抑郁癥病理改變有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。