不同抗血小板治療方案對經皮冠狀動脈介入治療后冠心病患者遠期療效的影響

郭云帥，齊向前，周彥民，葛 鑫，羅 歡，樊瑞娟

(1.承德醫學院,河北 承德 067000; 2.泰達國際心血管病醫院,天津 300457)

近年來，隨著對接受經皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）后患者抗血小板治療方案研究的不斷深入，聯用阿司匹林與一種P2Y12抑制劑的雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）方案逐漸在臨床上得到推廣應用。有研究表明，進行DAPT能夠顯著降低接受PCI后冠心病患者心血管缺血事件的發生率[1]。在國內外關于PCI后抗栓治療的指南中，DAPT方案均被列為I類建議方案[2-7]。但是，目前臨床上對DAPT方案中抗血小板藥的使用方法和時程還存在一定的爭議。Park等[8]的研究表明，接受冠狀動脈藥物洗脫支架（Drugelutingstents，DES）置入術后的冠心病患者其血管內皮修復的過程相對遲緩，而且隨著其動脈粥樣硬化程度的不斷加重，其往往會面臨著逐年增高的遠期甚至極遠期心臟缺血事件的發生風險。Maurri等[9]的研究結果證實，冠心病患者在接受DES置入術后，進行DAPT的療程需≥12個月。與使用安慰劑相比，延長對接受DES置入術的冠心病患者進行DAPT的時間，可減少其發生支架內血栓等心臟缺血事件的風險，但其全因死亡和中重度出血事件的發生率會有所增加。在我國發布的《中國經皮冠狀動脈借助治療指南》（2016版）[10]中指出，所有非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者和急性ST段抬高型心肌梗死患者均需在使用小劑量阿司匹林的基礎上聯用1種P2Y12抑制劑，并至少維持用藥12個月（出血風險較高的患者除外）。與國外大量關于DAPT的療程、抗栓的降階治療、特殊人群的個性化DAPT方案等臨床研究的數據相比，我國對DAPT遠期療效的研究較少。本次研究主要是探討采用不同抗血小板治療方案對PCI后冠心病患者遠期療效的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本次研究的對象為2015年1月至2018年1月期間在泰達國際心血管病醫院進行PCI后長期規律服用抗血小板藥的291例冠心病患者。這291例患者規律服用抗血小板藥的時間均＞12個月。按照抗血小板治療方案的不同將這291例患者分為小劑量組（100 mg/d的阿司匹林+25 mg/d的氯吡格雷，n=104）、常規劑量組（100 mg/d的阿司匹林+75 mg/d的氯吡格雷，n=88）和常規單藥組（100 mg/d的阿司匹林，n=99）。在小劑量組患者中，合并有糖尿病的患者有34例，合并有高血壓的患者有71例，合并有血脂異常的患者有46例；其中多支動脈病變患者有65例，既往發生過出血事件的患者有7例。在常規劑量組患者中，合并有糖尿病的患者有34例，合并有高血壓的患者有78例，合并有血脂異常的患者有45例；其中多支動脈病變患者有79例，既往發生過出血事件的患者有3例。在常規單藥組患者中，合并有糖尿病的患者有31例，合并有高血壓的患者有70例，合并有血脂異常的患者有42例；其中多支動脈病變患者有69例，既往發生過出血事件的患者有8例。三組患者的臨床資料相比，P＞0.05，可進行對比。

1.2 研究方法

采用正態分布獨立樣本兩兩比較法對三組患者接受抗血小板治療5年內其主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發生情況進行回顧性研究，方法是：1）采用門診記錄及電話隨訪的方式收集患者的一般資料、既往病史、接受PCI的情況、用藥的情況、MACE的發生情況等相關資料。MACE包括死亡、發生心肌梗死、再次接受血運重建、支架內形成血栓、病情惡化及發生不穩定性心絞痛、發生出血事件等。MACE的判斷標準是：⑴死亡：任何原因造成的死亡。⑵心肌梗死：按照第3版《心肌梗死全球定義》中有關心肌梗死的診斷標準進行判斷[11]。⑶血運重建：由任一病變所致的血運介入治療及外科再次重建治療。⑷支架內血栓：①伴有心絞痛癥狀及心電圖動態變化或心肌標志物異常，且經冠脈造影檢查發現的可疑支架內血栓。②經冠脈造影檢查證實的明確支架內血栓。⑸病情惡化及不穩定性心絞痛：根據中華醫學會心血管分會《不穩定心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》中關于病情惡化及不穩定性心絞痛的診斷標準進行判斷。⑹出血事件：根據心肌梗死溶栓出血的分級標準進行判斷[12]。2）將患者的相關資料錄入到Microsoft Excel 2016中進行整理后建立數據庫，然后采用正態分布獨立樣本兩兩比較法對上述資料進行分析研究。

1.3 觀察指標

觀察三組患者MACE的發生情況。

1.4 統計學分析

對本次研究中的數據均采用SPSS 20.0統計軟件進行處理，計量資料若服從正態分布用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準(a)為0.05。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者MACE發生情況的比較

在接受抗血小板治療的5年內，小劑量組患者MACE的總發生率為26.92%（28／104），常規劑量組患者MACE的總發生率為31.82%（28／88），常規單藥組患者MACE的總發生率為46.46%（46／99）；小劑量組患者與常規劑量組患者MACE的總發生率相比，差異無統計學意義（P=0.457）；小劑量組患者MACE的總發生率低于常規單藥組患者，差異有統計學意義（P=0.004）；常規劑量組患者MACE的總發生率低于常規單藥組患者，差異有統計學意義（P=0.041）。小劑量組患者不穩定性心絞痛的發生率為26.92%（28／104），常規劑量組患者不穩定性心絞痛的發生率為30.68%（27／88），常規單藥組患者不穩定性心絞痛的發生率為40.4%（40／99）；小劑量組患者與常規劑量組患者不穩定性心絞痛的發生率相比，差異無統計學意義（P=0.566）；小劑量組患者不穩定性心絞痛的發生率低于常規單藥組患者，差異有統計學意義（P=0.042）；常規劑量組患者與常規單藥組患者不穩定性心絞痛的發生率相比，差異無統計學意義（P=0.166）。在這291例患者中，有7例患者發生中遠期急性心肌梗死；其中常規單藥組患者有6例（占比為85.71%），常規劑量組患者有1例（占比為14.29%），小劑量組患者均未發生中遠期急性心肌梗死；常規單藥組患者發生中遠期急性心肌梗死的幾率高于常規劑量組患者和小劑量組患者，P＜0.05。

2.2 三組患者出血事件的發生率和全因死亡率的比較

在接受抗血小板藥治療的5年內，小劑量組患者出血事件的發生率為3.85%（4／104），常規劑量組患者出血事件的發生率為11.36%（10／88），常規單藥組患者出血事件的發生率為11.11%（11／99）；小劑量組患者出血事件的發生率低于常規劑量組患者，差異有統計學意義（P=0.048）；小劑量組患者出血事件的發生率低于常規單藥組患者，差異有統計學意義（P=0.046）。小劑量組患者的全因死亡率為0%（0／104），常規劑量組患者的全因死亡率為0%（0／88），常規單藥組患者的全因死亡率為1.01%（1／99）；三組患者的全因死亡率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來，隨著介入心臟病學研究的不斷深入，抗栓的降階梯治療及遠期治療逐漸成為目前臨床研究的重要問題。在2016年美國心臟病學會(ACC)的年會上,ACC聯合美國心臟學會(AHA)聯合發布了冠心病患者DAPT指南。該指南與2018歐洲血運重建指南中[13]均強調了抗栓治療的重要原則—平衡獲益與風險原則。本次研究是繼我院2005年開始的2625例關于PCI后小劑量DAPT臨床應用研究的一項后續研究，屬于回顧性分析研究。本次研究的結果證實，與常規單藥組患者相比，小劑量治療組患者和常規劑量治療組患者缺血事件的發生率均明顯降低。此研究結果與2005年我院開展的PCI后小劑量DAPT臨床應用研究的結果一致。在本次研究中，對納入研究的293例患者進行了為期5年的隨訪，結果顯示無患者發生遠期支架內血栓，僅有7例患者發生中遠期急性心肌梗死（均為非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征，進行急診冠脈造影檢查顯示其冠狀動脈重度狹窄、遠端血流TIMM分級為1～3級）。這說明，對接受PCI后的冠心病患者進行DAPT，可有效低降低其發生急性冠脈綜合征的危險層級，而且進行小劑量的DAPT仍可使其獲得較大的利益。另外，在這兩項相關研究中出現了一個共同的結果：與常規單藥組患者相比，本研究中小劑量組患者出血事件的發生率未明顯升高，與2008年相關研究中常規單藥組患者出血事件的發生率相比甚至有所降低。這可能與本研究中常規單藥組患者既往出血事件的發生率偏高有關。本次研究中有25例患者發生出血事件，其中有17例患者合并有牙周炎、前列腺增生、慢性胃炎等與出血事件相關的基礎病變；有21例患者發生輕度出血事件（未對其造成嚴重危害），有4例患者發生嚴重的出血事件（經治療后其預后良好）。因此，臨床上在對接受PCI后的冠心病患者進行DAPT時，需結合其自身情況，對其發生出血及缺血事件的風險進行評估，再根據評估的結果為其制定個性化的DAPT方案，并及時調整其發生出血及缺血風險的杠桿，以期使其能夠最大獲益。但是，這兩次相關研究納入的總樣本數相對較少，而且隨著我院醫學整體水平的不斷提高，各類嚴重的急性支架內血栓、腦出血等MACE的發生例數逐漸減少，故需在今后的研究中進一步增加臨床病例數量，以便對這兩次研究的結果進行驗證。

綜上所述，與使用100 mg/d的阿司匹林+75 mg/d的氯吡格雷、單用100 mg/d的阿司匹林相比，為接受PCI后的冠心病患者使用100 mg的阿司匹林+25 mg的氯吡格雷進行抗血小板治療的遠期療效更好，可顯著降低其MACE的發生率。