2型糖尿病合并惡性黑色素瘤誤診為糖尿病足潰瘍1例

吳亞茹，趙躍斌，劉師偉,2

1太原市中心醫院內分泌代謝中心，太原 030009 2山西白求恩醫院內分泌科，太原 030032

肢端型惡性黑色素瘤是我國黑色素瘤的主要類型，以足底病變多見[1]。由于其可表現為足部破潰、潰瘍，易被誤診為糖尿病足潰瘍等疾病。Gregson等[2]報道了1例誤診為糖尿病足壞疽的肢端黑色素瘤病例。Hussin等[3]報道，2例糖尿病患者因足部潰瘍位置、外觀非糖尿病足潰瘍的特征性表現而行病理學檢查，及時將糖尿病足潰瘍的診斷更正為惡性黑色素瘤。研究指出，對皮損進行病理組織檢查有助于減少黑色素瘤的誤診[4]。本研究報道1例因右足底破潰，入院后切取活檢病理結果示為惡性黑色素瘤的糖尿病患者臨床資料，并對相關內容進行文獻復習。

1 病例資料

患者女性，70歲，因“口干、多飲10年，右足破潰8個月”就診。患者10年前診斷為糖尿病，目前采用二甲雙胍聯合阿卡波糖口服降糖，血糖控制可。8個月前右足底第二跖骨處出現“雞眼”，自行挖除后殘留約1 cm×2 cm皮膚破損，間斷碘伏及酒精消毒，傷口未愈。18 d前于當地醫院就診，診斷為“2型糖尿病，糖尿病足(右足2級，左足0級)”。給予降糖、抗感染、清創換藥治療后，創面無好轉，遂至我院就診。既往史：高血壓、膽囊切除術史，3個月前診斷為“肝硬化、脾大、血小板減少癥”。否認外傷史、輸血史及肝炎、結核等傳染病史。個人史：否認吸煙、飲酒史。

體格檢查：體溫36.4 ℃，心率94次/min，呼吸19次/min，血壓120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。身高 160 cm，體質量65 kg，體質量指數25.4 kg/m2。神志清晰，言語流利，查體合作，全身淺表淋巴結可觸及，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干、濕啰音。心臟律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾大，肝肋下2指，未觸及包塊。專科檢查：雙側足背動脈、脛后動脈、腘動脈、股動脈搏動減弱，右側足底第二跖骨處可見大小約1.5 cm×3.0 cm 黑色橢圓形創面，無明顯滲血，周圍皮膚無紅腫(圖1)。

圖1 患者右足底皮損外觀

實驗室檢查：空腹血糖6.4 mmol/L，糖化血紅蛋白5.8%；血小板57×109/L，余無明顯異常；白蛋白32.2 g/L，血尿素氮5.52 mmol/L，血肌酐68.00 μmol/L，估算腎小球濾過率74 mL/(min·1.73 m2)，尿量2500 mL/24 h，尿蛋白定量 0.830 g/24 h。丙氨酸氨基轉移酶102.80 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶 108.30 U/L。紅細胞沉降率52 mm/h；C反應蛋白、降鈣素原、凝血功能+D-二聚體、腎功能、心肌酶譜、N末端B型鈉尿肽前體、電解質、便常規等均未見明顯異常。

影像學檢查：心臟彩超示主動脈瓣鈣化伴輕度反流，左心室舒張功能減低。腹部超聲示肝臟被膜欠光滑，肝臟實質回聲稍增粗。頸動脈+椎動脈血管彩超示雙側頸動脈硬化伴右側斑塊形成，雙側椎動脈未見明顯異常。雙下肢血管彩超示雙下肢動脈硬化伴多發斑塊形成，雙下肢深靜脈及大隱靜脈未見明顯異常。淋巴結超聲檢查示頸部+腋窩+鎖骨上窩+腹股溝淋巴結腫大。頭顱CT示右側半卵圓中心腔隙性腦梗死。胸部CT示雙肺間質改變，雙肺條索影。腹部CT示肝硬化、脾大，膽囊未顯示，胃周及腹腔內多發淋巴結，盆腔少量積液(圖2)。足部X線片示雙足骨量減低。

圖2 患者入院后CT檢查結果A.頭顱CT示右側半卵圓中心腔隙性腦梗死；B.胸部CT示雙肺間質改變伴條索影；C.腹部CT示肝硬化、脾大，膽囊未顯示，胃周及腹腔內多發淋巴結，盆腔少量積液

病理學檢查：取交界處皮膚行病理檢查。免疫組化結果(圖3)：S100(+)，S0X10(+)，Vimentin(+)，Melan-A(+)，HMB45(+)，Ki-67指數(約20%)，P63(-)，EMA(-)，Cam5.2(-)，CK8/18(-)，CK(-)，CK5/6(-)，CK7(-)，CK20(-)。結合右足底形態及免疫組化結果，符合惡性黑色素瘤的診斷，并可見表皮侵犯。因送檢組織破碎，未進行Clark分級。

圖3 患者右足底病變免疫組化結果(×100)A.HE染色；B.S100染色陽性；C.SOX10染色陽性；D.Vimentin染色陽性；E.Melan-A 染色陽性；F.HMB45染色陽性；G.腫瘤細胞部分Ki-67染色陽性

結合患者病史、體征、輔助檢查及病理檢查結果，診斷為“肢端惡性黑色素瘤；2型糖尿病伴多并發癥，糖尿病周圍血管病變(雙側頸動脈硬化伴右側斑塊形成，雙下肢動脈硬化伴多發斑塊形成)，糖尿病周圍神經病變，糖尿病腎病Ⅳ期；高血壓2級(很高危)；肝硬化、脾大，血小板減少癥；膽囊切除術后”。

治療：(1)囑患者低鹽低脂糖尿病飲食，每日食鹽攝入量<6 g；進行糖尿病、高血壓相關知識宣教；保持大便通暢，避免患足著地。(2)皮下注射胰島素降糖治療，胰島素總量為32 U，監測血糖，并根據血糖調整胰島素劑量。(3)予以血管緊張素轉化酶抑制劑類降壓藥物進行降壓治療，監測血壓，并根據血壓調整降壓方案，將血壓控制在130/80 mm Hg以下。(4)營養支持治療：合理控制蛋白質攝入，約0.8 g/(kg·d)，蛋白質來源以優質動物蛋白為主。(5)經腫瘤科醫師會診，建議手術治療、輔助治療，但患者因個人原因放棄治療，自行出院。

2 討論

糖尿病足潰瘍是糖尿病最嚴重的并發癥之一，是糖尿病致殘、致死的重要原因。依據足潰瘍的病因，可分為神經性足潰瘍、缺血性足潰瘍、神經-缺血性足潰瘍[4]。其中，神經性足潰瘍多位于足部壓力增高處，如足底或足側緣或胼胝深部或骨畸突出部位，常存在角化過度的組織，傷口表淺、邊緣不規則，伴感覺缺失，皮膚局部血液循環尚可。缺血性足潰瘍多見于足緣、趾端、踝部和易反復受力摩擦的部位，傷口呈穿孔狀、較深，邊緣平坦、清晰，傷口床呈灰白色、黃色或黑棕色，肉芽組織少，周圍皮膚發白發亮，嚴重時色澤暗且伴靜息痛，溫度偏低，創面較干燥，滲血少，可見周圍毛發缺失，足背和/或脛后動脈搏動極弱或不可觸及。神經-缺血性足潰瘍最常見，易發生于足部遠端，可同時有神經性足潰瘍和缺血性足潰瘍的表現，可伴深度組織壞死[5]。本例患者皮損位于右足底第二跖骨處，位于無毛區域，呈色黑的橢圓形創面，創面無明顯滲血，周圍皮膚無紅腫。由于皮損部位并非糖尿病足潰瘍常見的好發部位，且皮損周圍有色素沉著，患足經常規清創換藥后經久不愈，應高度警惕惡性黑色素瘤或其他皮損的可能。

黑色素瘤是臨床上較為常見的惡性腫瘤之一。盡管我國黑色素瘤發病率低于歐美國家，但近年來呈現快速增長的趨勢，且我國人口基數大，因此我國黑色素瘤疾病負擔重。與國外以皮膚型為主的特點不同，我國超過60%的黑色素瘤發生于肢端，并以足底病變多見[1]。我國皮膚黑色素瘤的高危人群主要包括嚴重的日光曬傷史、皮膚癌史，肢端皮膚有色素痣、慢性炎癥及其不恰當的處理，如鹽腌、切割、針挑、繩勒等。Qi等[6]薈萃分析發現，與非2型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者患黑色素瘤的風險增加(RR=1.15,95% CI:1.00～1.32)。筆者以“糖尿病、惡性黑色素瘤”“Malignant melanoma、diabetes”和“Malignant melanoma、diabetic foot”及其衍生詞為檢索詞，檢索2000年至2020年中國知網、萬方醫學網等中文數據庫以及PubMed、Embase等英文數據庫，共篩選11篇符合“糖尿病合并惡性黑色素瘤且以足部病變為特征”，病例信息完整的文獻(表1)[2-3,7-15]。12例患者男性、女性各6例，平均年齡67.5歲(范圍：48～84歲)，平均糖尿病病程14年(范圍：6～40年)，創面破潰時間為3個月～15年。其中3例因“右足第一趾甲溝炎”導致患趾腫痛、潰爛，創面久治不愈[7-9]；1例因右足踇趾破潰，反復住院治療無好轉,行“右踇趾截趾術”治療后創面愈合良好，5年后于殘端創面發生惡性黑色素瘤[10]；4例有“外傷史”，創面多位于足底或足跟部，經反復清創、換藥后，創面愈合不良[3,11-12]。1例有色素斑[14]；7例發生淋巴結或多臟器遠處轉移[2,7,9-11,14-15]。提示，糖尿病患者多因甲溝炎、外傷史等誤診為糖尿病足潰瘍。對于反復拔甲、反復清創引流或潰瘍經久不愈等對病灶長期刺激的糖尿病患者，即使無色素沉著，亦應高度警惕惡性黑色素瘤的發生。

表1 文獻中糖尿病患者合并惡性黑色素瘤的臨床特征(檢索日期：2021年2月25日)

本例患者患糖尿病10年，否認足部色素斑史；足部皮損位于無毛區域，為足部胼胝自行處理后導致的足底皮膚破潰，長期處于慢性炎癥狀態，經清創換藥處理后久治不愈，考慮為惡性黑色素瘤的存在。有文獻報道，肢端黑色素瘤偶可表現為類似良性病變的無黑色素性或黑色素減退性病變，例如疣、胼胝、足癬、不愈性潰瘍或嵌趾甲[16-18]。因此，患者入院后未予以常規外科清創換藥，僅取交界處皮膚行病理檢查，結果提示為惡性黑色素瘤。此外，患者全身淺表淋巴結可觸及，不排除淋巴結轉移，因此，若糖尿病患者出現淋巴結腫大，切不可盲目認為是糖尿病足潰瘍合并感染。

Sergentanis等[19]發現2型糖尿病和黑色素瘤具有共同的危險因素(如衰老和肥胖)，且糖尿病可能是黑色素瘤的獨立危險因素。有研究認為胰島素抵抗是黑色素瘤的潛在獨立危險因素[20]。胰島素抵抗和繼發性慢性高胰島素血癥可通過增加胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)生物利用度刺激腫瘤細胞生長、增殖和轉移[21]。此外，晚期糖基化終末產物(advanced glycation end-products，AGEs)在糖尿病血管病變中的作用已得到證實。Takeuchi等[22]研究證實，AGEs-2和AGEs-3可刺激人類黑色素瘤細胞生長和遷移，抗AGEs受體抗體具有預防裸鼠黑色素瘤細胞異種移植瘤形成的作用。動物試驗表明，與野生型非肥胖小鼠相比，瘦素Leptin缺陷型肥胖小鼠暴露于紫外線照射的皮膚中炎癥反應水平升高，核因子κappa B/p65活性增強，凋亡細胞減少，增加皮膚癌變的易感性[23]。有研究認為，維生素D缺乏及維生素D受體基因多態性與糖尿病易感性相關[24-25]，同時維生素D受體 FokI基因多態性與惡性黑色素瘤易感性及患者預后相關[26-27]。因此，糖尿病可能是惡性黑色素瘤的促進因素，但具體機制需進一步驗證。

早期黑色素瘤進一步發展可出現衛星灶、潰瘍、反復不愈、區域淋巴結轉移和移行轉移。晚期黑色素瘤可經血流擴散至肺、肝、骨、腦[28]，約50%～80%出現肝轉移，尤其是來源于脈絡膜、鼻腔及直腸等黏膜來源的黑色素瘤，更易出現肝轉移。肝轉移性惡性黑色素瘤超聲常表現為低回聲結節，包膜清晰，中心部分具有較多的點狀高回聲；亦可為較大的實性高回聲結節，其中心為小型無回聲區；彩色多普勒可探及病灶內血流，常表現為短線狀或點狀彩色血流[29]。夏波[30]曾報道視網膜惡性黑色素瘤肝轉移誤診為肝硬化一例，患者因間斷乏力、納差、腹脹、雙下肢水腫3個月就診，就診前曾在兩家地方醫院治療，均診斷為肝硬化，因病情逐漸加重轉院治療，結合該患者既往曾行左眼黑色素瘤眼球摘除術，行肝臟穿刺活檢，經病理組織分型診斷為視網膜黑色素瘤肝轉移。本例患者既往無肝炎病史，否認飲酒史，3個月前突發肝硬化，腹部超聲示肝臟被膜欠光滑，肝臟實質回聲稍增粗，且淺表淋巴結腫大，需高度警惕惡性黑色素瘤存在肝臟轉移的可能。但患者拒絕行肝穿刺活檢，無法進一步驗證。

非轉移性早期惡性黑色素瘤，幾乎100%可通過手術切除治愈；出現轉移時，患者5年生存率約為70%[31]。晚期惡性黑色素瘤患者可采用靶向治療和免疫治療[32]。伊匹木單抗可靶向作用于細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4，改善惡性黑色素瘤患者無病生存率和總生存率，但易引起結腸炎、肝炎、皮炎和垂體炎等不良事件[33]。有研究證實，與伊匹木單抗相比，程序性死亡受體-1抑制劑如納武利尤單抗或帕博利珠單抗有更高的應答率，可改善晚期惡性黑色素瘤無進展生存率和總生存率，且副作用較輕[34-35]。對于存在BRAF V600驅動基因突變的轉移性黑素瘤患者，可采用BRAF抑制劑聯合分裂原活化抑制劑治療[36]。Karlin等[37]研究發現，糖尿病不影響黑色素瘤患者的總生存率，黑色素瘤及其相關治療對糖尿病患者1年內血糖控制情況亦無不良影響。本例患者因送檢組織破碎，未進行Clark易分級，但因全身淺表淋巴結腫大且肝臟超聲存在異常，高度懷疑合并肝轉移，建議行手術聯合輔助治療，但患者拒絕進一步治療。

3 小結

惡性黑色素瘤可表現為肢體末端潰瘍，當患者合并糖尿病時，易誤診為糖尿病足潰瘍。若糖尿病患者足部皮損表現為不典型潰瘍且經久不愈，但無明顯影響潰瘍愈合的因素時，應盡早行病理組織檢查以排除惡性黑色素瘤的可能。

作者貢獻：吳亞茹負責查閱文獻，撰寫論文；趙躍斌、劉師偉指導論文修訂。

利益沖突：無