以患者為中心的臨床試驗：醫藥研發新模式

謝 靜，王煥玲,2

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1感染內科 2臨床藥理研究中心，北京 100730

臨床試驗是驗證新藥有效性和安全性的最重要手段，是藥品審批的最主要證據，也為制訂診療指南提供了最高級別證據。近年來，隨著技術進步，臨床試驗新理念和新模式不斷涌現，以適應不斷加速的研究進程。以患者為中心的臨床試驗(patient-centric clinical trials)被認為在將來有希望成為主流模式，其核心是患者作為合作者參與覆蓋研究方案制訂、研究實施和結果總結的臨床試驗全流程。因其對醫藥產品研發乃至醫藥產業發展具有巨大價值，歐美國家已經形成“倡導并鼓勵患者參與藥物研發全周期”的理念[1-2]。本文探討以患者為中心的臨床試驗的概念、形成背景、現階段的實現途徑以及面臨挑戰等，以期提高我國臨床試驗機構和研究者們對這一新的臨床試驗模式的認識。

1 以患者為中心的臨床試驗的概念

以患者為中心的臨床試驗是指患者身份從產生試驗數據的受試者(subject)轉變為研究人員的合作者(collaborator)或合作伙伴(partnership)，全程參與研究[1]。傳統的臨床試驗以申辦者和研究者為主角，患者僅在實施階段接受研究藥物的試驗性治療。在這一過程中，患者是以受試者的單一身份按照方案被動完成他人既定的研究程序。而在以患者為中心的臨床試驗中，患者將深度參與臨床試驗，在設計、實施、結果總結、發表全流程的各個階段均發揮作用。當然，患者無法自我轉變身份，有賴于申辦者和研究者為臨床試驗創造患者全程參與的環境和條件，即患者的參與程度是由申辦者和研究者決定的。事實上，以患者為中心的臨床試驗理念出現的主要驅動力在于醫藥產業認識到患者深度參與研發的潛在巨大價值和技術進步提供的現實可行性。

2 以患者為中心的臨床試驗理念的形成背景

2.1 以患者為中心的臨床試驗對于醫藥研發產業有潛在巨大價值

近年來，隨著創新藥物研發速度加快，臨床試驗的復雜程度和經濟成本越來越高，患者主動參與和全力配合成為項目成功的必要條件。醫藥產品研發涉及申辦者、研究者、監管部門、患者等多個利益相關方。傳統的臨床試驗以申辦者、研究者、監管部門三方之間的溝通交流為主，患者僅是項目受試者，研究者從受試者處獲得研究數據，申辦者提交數據到監管部門供審核查驗后申請產品批準上市。這一過程中，患者是試驗數據產生的來源，而在研究設計和結果分析總結階段，患者是缺席的。醫藥產品研發的核心目的是解決未滿足的臨床需求，該需求的實質是患者對臨床診斷、治療方法的需求。因此，研發過程中從研究設計到結果分析總結全流程廣泛征求包括患者在內各利益相關方的意見，甚至促使患者主動參與其中發揮作用，顯然有助于申辦者制訂更契合患者需求的研發策略，并在實施階段促進臨床招募，也更容易獲得患者投入和配合，從而提高患者對試驗的依從性，最終獲得更高的研發成功率[1,3-4]。患者全流程參與臨床試驗還有助于擴大臨床試驗影響力，有利于產品上市后獲得更好的市場占有率。此外，從患者的角度來看，以患者為中心的臨床試驗更加便利，減少患者參加臨床試驗的負擔，獲取信息更多元更全面，有助于患者提高治療依從性，改善治療效果；從研究者的角度來看，以患者為中心的臨床試驗有助于改善醫患溝通模式，增進互信。因此，以患者為中心的臨床試驗對申辦者、研究者、患者三方均有價值，如果成功實施可獲得共贏效果。

2.2 技術進步使得患者全流程參與研究具備了現實可行性

傳統臨床試驗的信息流是申辦者→研究者→患者，而患者的體驗、對治療的反饋等重要信息幾乎無法直接傳遞給申辦者。以患者為中心的臨床試驗需要具備患者與申辦者、研究者多次甚至實時溝通的渠道，數字和信息技術的進步為實時溝通提供了可能性。網絡和社交媒體的發展使得申辦者可直接獲取患者對疾病和試驗性治療的體驗、評價、觀點等[5]。眾包(crowdsourcing)由大眾(crowd)和外包(outsourcing)兩個詞融合而來，是指將原來由特定專業人士執行的工作任務，以自由自愿的形式外包給非特定的社會大眾承擔的工作方式[6]。已有研究表明，通過眾包或眾包大賽方式獲得患者群體對臨床研究方案的反饋意見、根據患者意見修訂方案、提高患者參與積極性均具有可行性，并顯示出加速研究進度、降低成本的潛力[7-9]。依托互聯網和云技術，已有公司開發出商業化的研究方案眾包設計平臺，供申辦者、研究者、患者等多個利益相關方在平臺上共同制訂研究方案。傳統臨床試驗的訪視，要求患者以研究中心和研究者為中心，按照訪視日程到研究中心接受樣本采集和數據收集，限制了行動不便或交通受限的患者參與試驗，且所獲取數據僅反映了訪視點當時的情況，無法反映訪視點以外時間段的全貌。可穿戴設備的發展和完善，使得研究全程不間斷收集患者數據成為可能，而以患者為中心的樣本采集(patient-centric sampling)則可供患者足不出戶自我采集樣本[10]。在這些技術支持下，可獲得比傳統臨床研究更多維度和更全面的數據，進而更精確地評價研究藥物和治療反應之間的量-效關系[3]。尤其是2019年底至今的COVID-19全球大流行，促使數字和信息技術加速融入臨床研究，并在大規模人群研究中顯示出應用價值[11]。

3 臨床試驗中如何實現以患者為中心

臨床試驗全流程如何以患者為中心一直是研究的重點，梳理現階段以患者為中心的臨床試驗的實現大致分為研究方案制訂、研究實施、結果報告與分享3個階段(圖1)。

3.1 研究方案制訂階段

在研究方案制訂階段，通過建立有患者參加的方案可行性審議委員會，或患者建議委員會，申辦者和研究者聽取、采納患者意見[12]。尤其在選擇關鍵終點指標、確定訪視時間點、起草知情同意書等環節，患者意見對于試驗能否順利實施非常重要。患者報告結局(patient-reported outcomes，PRO)是指患者直接報告的、不經醫生或他人解讀的健康或疾病狀況[13]。PRO從患者視角評價日常功能和健康結局，能夠提供關于疾病、治療以及臨床試驗的獨特信息，既是了解臨床試驗中患者體驗的手段，還可作為評價研究質量的方法，出現在越來越多的臨床研究中[14]。監管部門也倡導將PRO納入臨床試驗結局指標，并發布了相關指南，對可作為審批依據的PRO指標的選擇、確定、修正和采納等過程進行了規范[13]。采納患者意見并制訂患者友好型訪視日程，對于增加方案可行性、降低脫落率大有裨益。尤其對于觀察期長、需患者多次到研究中心接受訪視、患者訪視當天擬行多項檢測或需保持空腹等特殊要求的研究，充分采納患者意見以提高患者依從性對于臨床試驗的成功實施尤其重要[1]。知情同意是臨床試驗中極為重要的環節，是體現尊重患者、保護患者權益的重要措施，因此知情同意書的撰寫應以患者的認知能力為基礎，從患者視角出發解釋臨床試驗的目的、方法、獲益和風險。如果在起草知情同意書時能夠納入患者意見，毫無疑問將有助于患者了解臨床試驗，從而使知情同意過程更加符合倫理和法規要求，也有利于加速研究對象的招募進度。

3.2 研究實施階段

傳統臨床試驗在實施階段以研究中心及研究者為中心，患者需要按照預約時間到研究中心接受訪視、采集標本、進行檢查。如圖1所示，以患者為中心的臨床試驗在研究實施階段，不再局限于預先設定的隨訪時間點，而是更加注重采用數字和信息技術多維度、多時間點獲取數據，包括患者用藥、藥代動力學(pharmacokinetics，PK)/藥效動力學(pharmacodynamics，PD)、生理和/或行為數據，同時采集標本最大限度方便患者，從而提高患者依從性。如默克公司發布了數字賦能臨床試驗行動計劃(digitally enabled clinical trials initiative)，旨在通過一系列數字技術，為患者全程參與臨床研究提供技術支撐，如居家PK/PD、生物標志物的樣本采集，監測并改善患者服藥依從性的智慧給藥，通過可穿戴數字設備采集能夠反映患者疾病狀態和對治療反應的生理和行為數據及PRO，提供實時數據收集、分析和反饋能力的數字化平臺等，這些技術可有效提升患者參與研究的便利性[3]。在某些情景下采用此類技術，具有傳統臨床試驗無法實現的突出優勢。例如，類似哮喘、偏頭痛等反復發作的疾病，采用上述技術更加有利于在疾病發作時獲取數據和樣本；又如，當臨床試驗中需納入老年患者、免疫缺陷/抑制患者，需進行群體PK檢測、治療性藥物濃度監測時，采用上述技術能顯著降低患者多次往返研究中心的負擔，增加研究的現實可行性。

圖1 臨床試驗不同階段實現以患者為中心的方式PK:藥代動力學；PD:藥效動力學

3.3 研究結果報告與分享

患者參與了臨床試驗設計和實施，在研究結果解讀和總結報告上也可發揮作用?？破照?plain language summary，PLS)是以通俗易懂的語言對臨床試驗的目的、過程和結果的簡要總結，以患者及社會大眾為目標讀者，旨在分享試驗結果，增加透明度[15]。美國、歐洲的監管部門均要求申辦者在研究結束后一定時間內將研究結果摘要提交臨床試驗注冊網站，且需同時提交專業性臨床試驗結果摘要和PLS?；颊咴诮Y果討論、審核及修訂PLS中可以發揮作用[12]。鑒于行業領域和全社會對患者參與醫藥產品研發的重視，不限于監管部門，學術期刊也對PLS提出了要求，已有部分學術期刊要求作者提供論文的PLS[15-16]。

患者全程參與了臨床試驗的設計、實施及結果討論，則患者所作出的實質性貢獻有可能符合目前公認的國際醫學期刊編輯委員會對作者或志謝資格的認定標準[16]。專業研究人員與患者合作伙伴共同發表論文體現了尊重貢獻，并有助于建立互信關系、增加研究透明度、促進產業發展。如何確定患者符合論文作者或志謝對象條件已引起業界重視，已有研究人員對此提供了指導意見，以幫助決策[16-17]。從學術期刊的角度，也在努力提高患者的參與度，已出現醫學期刊邀請患者作為審稿人、編輯或讀者[17]。

4 以患者為中心的臨床試驗面臨的挑戰

臨床試驗數據的真實性、完整性、規范性是對研究藥物的有效性和安全性進行正確評價的基石。以患者為中心的臨床試驗在研究中心以外采集的數據和/或樣本的真實完整性能否比肩傳統臨床試驗，尚需更多研究進行驗證?，F階段，臨床試驗實現以患者為中心的部分技術手段尚未完全成熟。以患者居家采集樣本為例，目前的實現方式以干血斑技術為主，即指尖全血滴在卡紙上形成干血斑卡片的血樣采集方式。與常規靜脈采血方法相比，干血斑采集血量少、操作簡單、具備生物穩定性和安全性，便于儲存和運輸。在嚴格控制條件的研究中已證實干血斑與血漿中藥物濃度具有良好相關性，干血斑血樣的藥物時間-濃度曲線線性度、藥物濃度的精密度和準確度均在可接受范圍[18]。但對患者居家采集的干血斑與研究中心采集的干血斑進行PK檢測，發現居家采集的干血斑的PK結果變異度顯著增高，推測原因可能與患者居家采集時所填寫日記卡的質量有關，這提示還需要對技術進行優化、并加強對患者的教育，以提升患者的體驗感和依從性[18]。

受試者保護在臨床試驗中的重要性優先于科學探索，以患者為中心的臨床試驗給如何保護受試者隱私帶來了新的臨床倫理問題。對于傳統臨床試驗，申辦者僅能收集到去標識化處理的編碼數據，以此來保護患者隱私。而以患者為中心的臨床試驗，患者可能直接面對申辦者，此時是采用技術手段使患者以去標識化或匿名的身份參與研究方案的制訂，還是讓參與方案制訂的患者不再參加臨床研究，目前尚無定論。一項評估不同劑量阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管病二級預防中獲益和長期療效的隨機對照研究(ADAPTABLE研究)，是以患者為中心臨床試驗的一次有益探索。該研究成立了患者審查委員會，患者全程參與臨床試驗的設計、實施及結果討論，其指導委員會和執行委員會也納入了患者審查委員會成員，以此確保患者意見能夠被采納和執行[19]。患者審查委員會成員的身份使患者轉變成研究團隊的一員，因此需接受與專業人員同樣的倫理學培訓。但目前通用的倫理培訓資源是以專業人員為對象開發的，并不適用于缺乏醫學專業知識的患者，開發適用于患者合作伙伴的倫理培訓資源是未來值得關注的領域[20]。此外，將可穿戴數字設備用于數據采集，固然能夠提供比傳統臨床試驗更多維更全面的數據，但另一方面也帶來了受試者隱私暴露的風險。在采用新技術的同時，應重視技術使用的規范性，使保證受試者數據安全和隱私保護成為新技術落地的必要條件。

需強調的是，以患者為中心的臨床試驗重點在于促進和提倡患者深度參與臨床試驗全過程的理念，其與傳統的臨床試驗之間并無截然不同的區分標準，至少在現階段并無像疾病診斷標準一樣的判斷標準來“宣判”臨床試驗是否是以患者為中心。以患者為中心可表現在臨床試驗的多個方面，例如目前越來越多的臨床試驗方案已納入PRO作為終點觀察指標之一，這正是以患者為中心的一種表現，而促進患者參與的技術手段也正從理論走向實踐，不久的將來可能會被廣泛應用于臨床研究。因此，臨床試驗機構和研究者們應重視和主動適應臨床試驗模式的改變。

5 小結

以患者為中心的臨床試驗具有加速研究實施進程、提高成功率、降低成本、提升影響力的潛在巨大價值，重視和倡導患者全程主動參與臨床研究已在業界形成共識，其未來有望成為臨床試驗的主流模式。以患者為中心的臨床試驗理念要求申辦者和研究者對臨床試驗的觀念從“為臨床試驗找到合適的患者”轉變為“與患者一起設計、實施適合患者的臨床試驗”，以適應未來醫藥研發產業的變化。

作者貢獻：謝靜負責資料收集及文章撰寫；王煥玲負責文章審校。

利益沖突：無