精準肝臟外科理念在兒童肝母細胞瘤中的應用進展

廖文戈 綜述 彭 強 任清華 王煥民 審校

肝母細胞瘤(hepatoblastoma,HB)是兒童常見肝臟惡性實體腫瘤，約占兒童肝臟惡性腫瘤的2/3，目前總體存活率達70%～80%[1，2]。自2006年以來，國內精準外科理念率先應用于肝膽外科臨床實踐，后逐漸普及應用于結直腸癌、胰腺疾病、婦科宮頸癌、腎癌等領域[3]。小兒肝臟切除手術經歷了邊緣切除、非解剖性肝切除(以腫瘤為中心切除)、解剖性肝切除的3個過程。在現代精準肝臟外科理念中，解剖性肝切除是精準肝切除的重要組成部分。國內有學者提出在小兒復雜肝臟腫瘤切除手術中應用小兒精準肝切除技術，從而徹底切除瘤灶，最大限度保護殘肝體積和功能，獲得最佳治療效果。本文對兒童肝母細胞瘤精準肝臟外科理念的理論基礎、技術支撐、術前評估以及手術進展等方面進行綜述。

一、理論基礎

兒童精準肝切除以肝臟解剖學和病理生理學基礎作為理論支持，根據肝臟表面解剖標志劃分的Couinaud肝段是精準肝切除的解剖基礎。兒童肝母細胞瘤常累及第一或第二肝門，鄰近的肝靜脈、下腔靜脈或門靜脈常被擠壓變形，甚至出現靜脈內瘤灶浸潤生長。以Couinaud肝段分區進行的解剖性肝切除是針對門靜脈灌注的肝段病灶及其所在肝段內的微轉移病灶的切除。實際操作中發現，依據肝臟表面標志并不能保證肝實質內部的精準離斷，因此準確的肝內解剖標志非常重要。日本學者Makuuchi提出肝內解剖標志是肝靜脈主干，其技術核心是以肝段標志性靜脈為邊界切除和肝段斷面標志性靜脈及其相應肝蒂的顯露。以肝靜脈為解剖基礎的精準肝切除理論為兒童肝母細胞瘤的治療提供了新的精準手術思路。

兒童肝母細胞瘤的病理生理基礎不同于成人肝臟腫瘤。作為胚胎性腫瘤，其起源于肝細胞前體細胞，病理上可以分為上皮型、上皮間葉混合型和小細胞未分化型，以上皮型多見。伴隨患者年齡增長，肝段內瘤灶的膨脹生長會對周圍肝臟組織及其附近重要血管造成推擠，并可侵犯肝靜脈分支和門靜脈分支，出現肺和(或)肝內轉移。肝臟除瘤灶外，一般無肝炎及肝硬化等肝實質損害，肝臟代償和再生潛能強。同時患者自身基本不合并門靜脈高壓、腹水等器質性病變及焦慮、抑郁等精神心理改變，故肝切除術后耐受性好。通過以解剖學基礎和病理生理學為基礎的精準肝切除理論，精確定位瘤灶的部位，評估肝臟儲備功能與再生能力，從而制定個體化手術方案，確保了手術R0切除及術后殘肝儲備功能。

二、 技術支撐

(一)肝血流阻斷技術

1908年Pringle率先將全肝入肝血流阻斷法(Pringle法)應用于肝葉切除手術。盡管該阻斷法能有效控制手術離斷肝面的出血，但存在殘肝缺血再灌注損傷、阻斷時間受限、胃腸道黏膜損傷等缺點[4]。兒童肝母細胞瘤肝切除手術在傳統Pringle法的基礎上逐漸開展半肝入肝血流阻斷法、選擇性入肝血流阻斷法等肝臟血流阻斷技術，而多種技術的合理選擇提高了手術切除的安全性，擴大了手術適應證，保證了患者術中及術后的安全。

(二)圍肝門外科技術

近年來圍肝門外科技術對肝門區病灶的處理日益成熟并形成共識[5]。肝板系統是圍肝門外科技術的基礎，肝門板又居于肝板系統的核心位置，也是行精準肝切除的引導標志。臨床上為更好地顯露入肝的脈管結構和控制入肝血流，通常的顯露方法包括經筋膜內入路、經筋膜外入路和經筋膜外經肝入路[6]。對肝門板中門短靜脈分支及其鄰近的“第四肝門”區域的清晰認知可以減少門短靜脈撕裂出血的危險，并保障術野的清晰[7]。基于圍肝門區域的解剖特點，通過術前評估與規劃、術中再評估與操作，準確合理使用圍肝門外科技術將提高累及兒童肝門部肝母細胞瘤手術治療的預見性、精確性、可控性及安全性。

(三)控制性低中心靜脈壓技術

兒童腫瘤手術大量失血和輸血與術后腫瘤復發相關[8]。為更好控制與處理術中出血，通常可用控制性低中心靜脈壓技術進行輔助。該技術通過調節肝內門靜脈-肝竇-下腔靜脈的壓力通路，在離斷肝實質過程中，通過降低中心靜脈壓來減輕肝靜脈壓，從而減少術中出血量。目前實現低中心靜脈壓狀態有非手術方法和手術方法。在臨床實際應用中，常采用非手術方法聯合肝外下腔靜脈阻斷的方法進行低中心靜脈壓的控制[9]。

通過控制低中心靜脈壓,可以軟化門脈血管和減少離斷肝面的滲血，這有利于手術時精確解剖肝內門脈系統和肝斷面，也有利于保持清晰的術野，便于術者術中精準切除瘤灶和進行脈管重建。然而采用該技術也存在導致空氣栓塞的風險，對腎臟的灌注問題也是近年來熱議的話題。相關研究表明，在切肝時體位取頭高腳低體位 (5°～15°) ，維持中心靜脈壓在2～4 mmHg，麻醉誘導后平均動脈(mean arterial pressure,MBP)>60 mmHg，持續泵注小劑量多巴胺1～7 μg·kg-1·min-1，有助于腎功能保護。

三、術前評估

(一) PRETEXT/POST-TEXT分期評估系統

臨床分期對肝母細胞瘤的治療至關重要，目前常用的有腫瘤-淋巴結-遠處轉移(tumor-node-metastasis,TNM)系統和PRETEXT(PRE-Treatment EXTent of tumor)/POST-TEXT(POST-Treatment EXTent of tumor)分期系統，后者優化了兒童肝母細胞瘤術前對腫瘤可切除性的評估，其中PRETEXT分期系統根據影像學提供的肝臟血管情況(肝靜脈和門靜脈)、肝外病灶、瘤灶破裂等影響因素進行瘤灶風險分層，對手術可行性及風險的評估情況得到進一步補充[10]。目前北美COG (Children’s Oncology Group)協作組常用PRETEXT分期系統進行術前評估，該分期結果多從影像科醫師角度得出，未考慮到病人的臨床相關結果，通過該系統分期可能會導致部分患者的腫瘤分期結果升級，因此并不適合所有兒童肝母細胞瘤患者。對經過新輔助化療藥物治療后的患者，通常采用POST-TEXT系統進行腫瘤的再次評估分期[11]。

(二)殘肝體積評估

殘余肝體積評估不僅能準確測得肝體積，還可直觀顯示瘤灶在肝臟中的位置及其與各主要血管、膽道的關系，并可通過技術分析得出殘肝體積(residual liver volume,RLV)。其中相關的殘肝分數(relative residual liver volume,RLV%)和功能性肝體積(total functional liver volume,TFLV)能更好地預測術后肝衰竭及術后感染。近期文獻報道，在肝大部分切除術中，參考殘肝體積/體重比率(remnant liver volume-to-body weight ratio,RLV-BWR)較RLV%預測術后肝衰竭具有更高的敏感度及特異性。體表面積(body surface area,BSA)目前廣泛應用于人體功能代謝評估、藥物劑量使用、活體肝移植量的估計等方面。對兒童而言，體表面積尤為重要，通過BSA 標準化的殘肝體積(每單位體表面積的殘肝體積)可以縮小不同個體所需的最小功能性肝體積差異，在研究 RLV安全臨界值時選擇標準殘肝體積(standard remnant liver volume,SRLV)更為科學。

在CT、MRI等影像學數據基礎上，通過計算機3D成像技術，三維可視化第一肝門肝動脈、門靜脈、肝靜脈的走行，并對肝內肝靜脈流域及門靜脈流域的分布血管和區域進行直觀評估，提高了肝臟腫瘤空間定位、瘤灶切除范圍及肝內出入血管區域性保護的準確性。在2019年版兒童肝母細胞瘤診療規范中，初診者肝切除手術的指征為殘肝體積需經影像學評估超過原體積的35%，且肝功能能夠滿足代謝需要[12]。

(三)吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)清除試驗評估

肝內瘤灶占位會對鄰近正常肝組織產生壓迫效應，使得鄰近單位體積肝組織功能部分代償能力喪失，加之術中肝門阻斷及缺血再灌注、術中出血、肝轉位及擠壓等因素，單純使用殘余肝體積難以量化評價肝臟儲備功能。吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)由于具有無毒且具有肝細胞高選擇性的特點，通過其代謝時間可直觀顯示肝儲備功能，其準確性已達成共識[13]。目前ICG清除試驗已用于兒童肝母細胞瘤肝切除的術前評估，ICG 15 min滯留率>40%考慮腫瘤不可切除，介于25%～40%之間考慮患者可耐受肝段或局部肝切除，<25%提示患者可耐受各種手術。

四、手術進展

對可切除的肝母細胞瘤，常規的肝段切除術、肝葉切除術、三葉切除術、中肝葉切除術等手術方式已廣泛應用，在術中精準把控手術切除平面，實現精準肝切除的方式安全、有效[14]。姚偉等[15]報道吲哚菁綠熒光顯影技術在兒童肝母細胞瘤中有較好的顯影效果，在確定腫瘤邊界和保證腫瘤R0切除方面具有一定優勢和重要價值。楊維等[16]2020年通過比較精準肝切除和標準肝葉切除組的數據后得出,采用精準肝切除手術可以達到完整去除腫瘤病灶、減輕手術打擊、減少術后并發癥的目的，預后良好。

聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除(associated liver parition and portal vein ligation ALPPS)、自體肝移植、經導管動脈化學栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)等手術方式為不可切除的嬰幼兒復雜肝母細胞瘤手術治療提供了新的思路。另外，針對肝母細胞瘤的不同病理分型結果，結合新輔助化療反應，精準決策是否進行肝移植手術對改善晚期肝母細胞瘤的預后有重要意義[17]。

五、展望

目前兒童精準肝切除處于高速發展階段，但仍需提高對兒童肝母細胞瘤自身生物學行為、瘤灶侵襲范圍及邊界、安全肝切除量的制定、手術方式等方面的進一步認識和精確評估。伴隨現代醫療技術的創新發展，具有優化術野3D視域和靈活多軸功能臂的達芬奇機器人也在肝切除手術中發揮更精準、更智能的作用[18]。相信在精準肝切除理念及科技技術不斷發展的基礎上，兒童肝母細胞瘤的外科精準治療技術必將進一步提升。