新生兒壞死性小腸結腸炎伴發腸穿孔的危險因素研究

趙緒穩 胡 博 戴春娟 楊福江 杜曉斌 王金虎

新生兒壞死性小腸結腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis,NEC)是一種累及回腸、結腸的腸道炎癥壞死性疾病。研究顯示，在存活嬰兒中NEC發病率為0.5%～5%，病死率約30%，是新生兒期最常見的致死性外科疾病[1]。隨著我國三胎政策的放開及高齡產婦的增多，NEC發病率呈增高趨勢。NEC 的絕對手術指征為腹部立位平片提示氣腹及伴發腸穿孔；而在需外科手術治療的NEC患者中，病死率可達50%[2]。此外，NEC伴發腸穿孔不僅與高病死率相關，而且術后存活患者常出現長期并發癥，如短腸綜合征、生長發育遲緩以及神經發育不良等[3]。因此，早期識別NEC伴發腸穿孔的危險因素，對于及時采取相應的干預方案具有重要意義，但目前國內外尚缺乏NEC伴發腸穿孔相關因素的研究報道。本研究旨在初步探討NEC伴發腸穿孔的危險因素，以期為早期識別并采取相應干預措施，改善NEC患者的預后提供參考。

材料與方法

一、對象與方法

(一)研究對象

病例納入標準： ①入院日齡≤28 d； ②NEC依據Bell’s分期≥Ⅱ期； ③臨床資料完整[4]。排除標準： ①合并先天性消化道畸形、嚴重先天缺陷及遺傳代謝性疾病； ②家長放棄治療； ③已出現呼吸循環功能衰竭。選取2016年9月至2019年9月于天津市兒童醫院確診的NEC伴發腸穿孔患者32例作為病例組，選取本院同期收治的Bell’s分期≥Ⅱ期的NEC未伴發腸穿孔患者96例作為對照組。

(二)研究方法

1. 名詞定義 ①NEC起病日齡：為患者出現嘔吐、腹瀉、腹脹、血便等任意癥狀或體征之一時的日齡。②NEC診斷日齡：患者具備發病時某種癥狀，且腹部平片或B超檢查發現存在腸壁積氣、胃壁積氣、門靜脈積氣或穿孔等表現時的患者日齡[5]。③預后良好：指達到臨床治愈標準可以出院或臨床癥狀明顯好轉，家屬要求簽字出院。④預后不良：指住院期間病情危重，家屬要求放棄治療或臨床死亡。

2. 診斷標準 腸穿孔診斷標準：①腹部立位X線片提示膈下游離氣體、包裹性或局限性氣腹； ②腹部彩超提示腹腔積液、腸蠕動消失、腸壞死； ③腹腔穿刺證實腹腔內有消化道內容物，或手術中發現穿孔[6]。

3. 臨床資料收集 包括基本資料(胎齡、出生體重、性別、NEC起病日齡及預后)、圍生期資料(母親孕齡、宮內窘迫、胎膜早破、分娩方式及感染、糖尿病、高血壓等孕期合并癥)、輔助檢查(血清白蛋白、白細胞、血小板、血紅蛋白、PCT、CRP)、出現NEC至腸穿孔期間并發癥(呼吸衰竭、休克、敗血癥、凝血功能障礙、低鈣血癥、肝腎功能損害、低鉀血癥和高鉀血癥)。

二、統計學處理

結 果

一、兩組患者基本資料

兩組患者胎齡、出生體重以及預后的差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者基本情況對比Table 1 Basic profiles of two groups變量性別(n,男/女)胎齡[周,M(P25,P75)]出生體重(g,x±s)起病日齡[d,M(P25,P75)]預后不良(n,%)對照組54/4236.43(34.18,38.43)2 529.95±737.528.50(4.25,13.00)2(2.1)病例組18/1431.86(30.00,34.00)1 661.06±677.2610.5(4.0,20.5)15.6(5)χ2/t/Z值0.000-5.471 5.886-0.3508.513P值1.000<0.001<0.001 0.7260.004

二、圍生期因素對 NEC 是否伴發腸穿孔的影響

兩組剖宮產、胎膜早破、宮內窘迫、妊娠期高血壓及糖尿病患病人數比例差異無統計學意義(P>0.05)；而病例組母親孕齡高于對照組，孕期感染發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者圍生期資料對比Table 2 Comparison of perinatal period for two groups變量剖宮產(n,%)胎膜早破(n,%)宮內窘迫(n,%)母親孕齡[歲,M(P25,P75)]孕期感染(n,%)孕期高血壓(n,%)孕期糖尿病(n,%)對照組65(67.7)28(29.2)9(9.4)29(26.32)7(7.3)8(8.3)13(13.5)病例組20(62.5)15(46.9)5(15.6)31(28.34)8(25.0)3(9.4)5(15.6)χ2/Z值0.2923.3740.428-1.9985.6640.0000.000P值0.5890.0660.513 0.0460.0171.0001.000

三、NEC起病時兩組患者化驗指標的比較

兩組白細胞、血小板、血紅蛋白、PCT、CRP及血清白蛋白的差異存在統計學意義(P<0.05)，提示NEC伴發腸穿孔患者的白細胞數、血小板、血紅蛋白及血清白蛋白更低，而CRP及PCT更高，見表3。

表3 兩組患者NEC起病時相關化驗指標對比Table 3 Effect of the relevant laboratory parameters during an onset of NEC upon NEC with or without intestinal peforation變量白細胞[×109/L,M(P25,P75)]血小板(×109/L,x±s)血紅蛋白(g/L,x±s)PCT[ng/mL,M(P25,P75)]CRP分組(n,%)0～8 mg/L8～50 mg/L50～200 mg/L血清白蛋白(g/L,x±s)對照組10.35(7.27,13.40)336.26±136.03146.56±32.940.30(0.11,1.84)68(70.8)23(24.0)5(5.2)31.876±6.28病例組7.47(4.03,11.00)207.63±141.20123.59±28.259.02(1.35,30.85)11(34.4)14(43.4)7(22.2)22.984±4.11χ2/t/Z值-2.625 4.5893.533-5.68314.810 7.487P值 0.009<0.0010.001<0.0010.001<0.001

四、兩組NEC發病至腸穿孔期間并發癥比較

病例組與對照組呼吸衰竭、休克、敗血癥、凝血功能障礙、腎功能損害、低鈣血癥及低鉀血癥的人數比例差異有統計學意義(P<0.05)，而肝功能異常及高鉀血癥的差異不具有統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者NEC診斷至腸穿孔期間并發癥對比[n(%)]Table 4 Effects of complications occurring from a diagnosis of NEC to intestinal perforation upon NEC with intestinal perforation [n(%)]變量呼吸衰竭(n,%)敗血癥(n,%)休克(n,%)肝功能損害(n,%)腎功能損害(n,%)凝血功能障礙(n,%)低鉀血癥(n,%)高鉀血癥(n,%)低鈣血癥(n,%)對照組20(20.8)32(33.3)7(7.3)9(9.4)8(8.3)15(15.6)6(6.3)10(10.4)8(8.3)病例組22(68.8)28(87.5)10(31.2)8(25.0)18(56.3)23(71.9)17(53.1)3(9.4)11(34.4)χ2值24.99528.2779.9713.82134.04336.37935.7760.00010.898P值<0.001<0.0010.0020.051<0.001<0.001<0.0011.0000.001

五、NEC伴發腸穿孔的多因素Logistic回歸分析

將以上單因素分析中具有統計學意義指標作為自變量，包括出生體重、胎齡、母親孕齡、孕期感染、呼吸衰竭、休克、敗血癥、凝血功能障礙、腎功能損害、低鈣血癥、低鉀血癥、白細胞、血小板、血紅蛋白、PCT、CRP及血清白蛋白，以NEC是否伴發腸穿孔作為因變量進行Logistic回歸分析。結果顯示：NEC起病后并發凝血功能障礙(OR=7.125，95%CI：2.095～24.230，P=0.002)及低鉀血癥(OR=1.891，95%CI：1.557～28.205，P=0.010)是NEC伴發腸穿孔的獨立危險因素，而高血清白蛋白(OR=0.792，95%CI：0.694～0.905，P=0.001)及白細胞數(OR=0.917，95%CI：0.844～0.995，P=0.037)是其保護因素，見表5。

表5 NEC伴發腸穿孔的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of NEC with intestinal peforation變量β值S.E值Wald χ2值P值OR值OR值95%CI白細胞-0.0870.0424.3540.0370.9170.844～0.995血清白蛋白-0.2330.06811.7870.0010.7920.694～0.905凝血功能障礙 1.9640.6259.8850.0027.1252.095～24.230低鉀血癥 1.8910.7396.5500.0106.6271.557～28.205常量 4.7321.8766.3640.012113.553-

討 論

NEC是新生兒期常見疾病，也是早產兒最嚴重的并發癥之一[7]。新生兒腸穿孔具有起病急、進展快、病情危重等特點，早期缺乏典型表現，臨床上容易延誤診治而危及生命。同時NEC也是引起新生兒腸穿孔的最常見原因[8]。

一、白細胞數對NEC伴發腸穿孔的影響

白細胞是人體血液中一類具有吞噬功能的細胞，能夠吞噬異物并產生抗體。白細胞升高往往提示各身體器官或組織出現急性或慢性感染，但出現某些嚴重感染時，白細胞數可降低。本研究發現，病例組白細胞數低于對照組，白細胞數低是NEC伴發腸穿孔的獨立危險因素。Yu等[3]研究發現，早產兒NEC伴發腸穿孔較未穿孔者更易出現白細胞數異常，在該研究中白細胞數異常定義為<5×109個/L或>20×109個/L。炎癥被認為是NEC的典型臨床表現，白細胞數是炎癥反應的重要指標，而嚴重感染的新生兒常出現白細胞減少[3]。分析可能原因如下： ①NEC合并感染的致病菌多為革蘭氏陰性菌，而機體在革蘭氏陰性菌感染嚴重時，白細胞升高通常不明顯[9]； ②NEC穿孔時常合并敗血癥，本研究中病例組有87.5%合并敗血癥，而敗血癥對新生兒有骨髓抑制作用，常導致白細胞不高。所以，臨床上對于白細胞數不高的NEC患者應警惕嚴重感染的可能，尤其是伴發敗血癥者，應積極抗感染治療。

二、血清白蛋白對NEC伴發腸穿孔的影響

本研究顯示，低血清白蛋白是NEC伴發腸穿孔的危險因素。白蛋白由肝實質細胞合成，在人體中主要有5種功能： ①維持血漿膠體滲透壓； ②結合和運輸小分子有機物； ③清除自由基： ④抑制血小板功能和抗血栓形成； ⑤影響血管通透性。筆者認為，低血清白蛋白對NEC伴發腸穿孔的影響與白蛋白的生理功能相關，分析原因如下： ①當白蛋白降低時，機體出現血容量減少及灌注不足，導致腸道缺血加重，更易出現壞死、穿孔； ②白蛋白可與毒性脂質成分(如內毒素)結合，并增加臨床上蛋白依賴抗生素的作用(如頭孢哌酮舒巴坦)，當血清白蛋白降低時，對氧自由基、氮自由基和毒素的清除減少，此外還影響抗菌效果，造成腸道炎癥加重，增加穿孔風險[10]； ③低白蛋白可使血中溶血磷脂酰膽堿濃度增加，改變紅細胞結構或抑制一氧化氮介導的血管舒張，影響血液粘度和內皮細胞功能，從而使腸道小血管微血栓形成、通透性增加，加重感染及壞死程度[11]。

三、凝血功能障礙對NEC伴發腸穿孔的影響

本研究發現，凝血功能障礙是NEC伴發腸穿孔的獨立危險因素。有研究指出，NEC患者腸系膜血管內皮損傷、腸道炎癥反應和凝血功能三者之間存在緊密聯系。在NEC患者中，凝血功能障礙和腸系膜血栓形成較常見，二者均可加重腸組織缺血，導致腸黏膜上皮壞死脫落，腸壁通透性增加，嚴重者可導致廣泛腸壞死、腸穿孔等[12,13]。NEC患者凝血和抗凝蛋白的基因表達異常，使凝血功能加強，纖溶系統受損，NEC整體處于促凝狀態則更易導致微血栓生成及微循環障礙[14]。其凝血和抗凝系統改變的主要機制如下：①中性粒細胞彈性酶過度表達：中性粒細胞彈性酶編碼的蛋白產物主要參與凝血途徑激活，驅動“免疫血栓形成”級聯反應，腸道病原微生物入侵后通過激活中性粒細胞彈性酶，導致大量血栓形成和不同程度腸缺血，中性粒細胞彈性酶蛋白產物還可以通過抑制組織因子通路抑制劑和抗凝血劑，參與血栓形成，可進一步導致腸系膜血栓形成、局部腸壁缺血和腸穿孔。②組織纖溶酶原激活物表達下調可使纖溶系統受損，導致纖維蛋白過量沉積、微血栓形成、腸灌注減少和腸壁缺血明顯加重，導致腸壞死、穿孔風險增加[14]。③腸道乳脂球表皮生長因子8(主要參與維持腸上皮細胞完整和損傷細胞修復過程)表達下調，導致腸道上皮損傷、腸細胞遷移受損、黏膜再生不足，腸道黏膜屏障損害可使腸組織更易出現壞死加重，甚至穿孔。既往也有研究顯示，NEC與多種血液學異常有關，因此凝血功能異常變化亦是病情變化的重要影響因素[15]。

四、低鉀血癥對NEC伴發腸穿孔的影響

本研究發現，低鉀血癥是NEC伴發腸穿孔的獨立危險因素。新生兒期引起低鉀血癥最主要的原因是胃腸功能紊亂，如嘔吐、禁食、胃腸減壓等引起消化液大量丟失。而NEC是腸道炎癥反應，早期僅表現為胃潴留增加、腹脹等喂養不耐受癥狀，隨病情進展，可引起腸道黏膜屏障功能障礙、細菌移位以及炎癥級聯放大反應，加重腸道功能障礙(尤其是腸上皮細胞損傷)。而且NEC患者長時間禁食，部分患者還予以胃腸減壓治療，引起鉀離子持續性丟失，容易并發低鉀血癥。當NEC合并低鉀血癥時，胃腸道平滑肌興奮性降低、收縮障礙，腸麻痹可使腸蠕動明顯減弱甚至消失，腹脹加重，這不僅造成腸道細菌侵襲及毒素吸收，還導致腸道血液循環障礙、腸壁組織缺血加重，腸黏膜上皮壞死脫落、腸壁通透性增加，增加腸壞死、腸穿孔的風險。因此，我們認為在NEC病程中，消化液的丟失導致了低鉀血癥，而低鉀血癥加重了腸道炎癥的級聯反應，進一步加重了黏膜破壞和腸道菌群侵襲，這不僅會加重原有感染的嚴重程度，而且會使敗血癥發病風險明顯增加。所以，NEC患者腸外營養中應注意補充適量鉀，盡量避免低鉀血癥發生。一旦NEC并發低鉀血癥需及時予以糾正。

綜上所述，凝血功能障礙、低鉀血癥、低血清白蛋白及低白細胞是NEC伴發腸穿孔的獨立危險因素。臨床上應密切監測NEC患者的凝血功能、血生化、血常規等指標，對于出現凝血功能障礙、低鉀血癥及低蛋白血癥的患者應及時糾正。對于低白細胞數者，應密切觀察患者生命體征及腹部情況，給予積極抗感染治療。由于本研究屬于單中心回顧性研究，存在樣本量不足、圍產期資料不完整等問題，因此，后續還需要多中心、大樣本的前瞻性隊列研究來進一步驗證本研究結論。