雞娃草相關(guān)研究進(jìn)展及開發(fā)應(yīng)用探討

莫 婷，鄭 翔，徐 靜，何 婷，楊麗娟，楊 森，火明才，康菊英，盧海瑞，馬 力

(1.寧夏回族醫(yī)藥研究所 藥物研發(fā)室，寧夏 銀川 750021；2.銀川市中醫(yī)醫(yī)院，寧夏 銀川750021；3.寧夏中醫(yī)醫(yī)院暨中醫(yī)研究院，寧夏 銀川 750021)

民間草藥作為中藥的重要組成部分，是人民群眾在長(zhǎng)期同疾病斗爭(zhēng)的過程中逐步創(chuàng)造、積累形成的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和智慧結(jié)晶，從中挖掘具有良好治療效果和潛在應(yīng)用價(jià)值的藥物進(jìn)行系統(tǒng)研究，能夠更好地服務(wù)于臨床治療。雞娃草是寧夏地區(qū)用于治療體癬、神經(jīng)性皮炎、濕疹等多種皮膚病的常用草藥，但對(duì)其缺乏系統(tǒng)研究。本研究分析雞娃草主要活性成分，并對(duì)其開展系統(tǒng)研究，探討其開發(fā)應(yīng)用價(jià)值，以期為雞娃草的制劑研發(fā)和臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 雞娃草研究現(xiàn)狀

1.1 來源分布及植物形態(tài)

雞娃草為白花丹科雞娃草屬植物雞娃草Plumbagellamicrantha(Ledeb.) Spach的全草，又名小藍(lán)雪花、藍(lán)雪草、刺礬松等，是雞娃草屬唯一品種，與白花丹屬親緣關(guān)系最近，形態(tài)上不同之處僅在于雞娃草屬的花萼比白花丹屬Plumbagoz植物的花萼短，花冠狹窄成鐘狀[1]。因此，1841年，Spach[2]將雞娃草從白花丹屬植物中單獨(dú)劃分出而命名其為雞娃草屬植物。雞娃草在我國西北、西南地區(qū)分布廣泛，在寧夏六盤山、南華山地區(qū)主要生長(zhǎng)在山坡、荒地、田邊、路旁等鹽堿性地帶[3]。有文獻(xiàn)記載在俄羅斯西伯利亞阿爾泰邊疆地區(qū)及烏克蘭克里米亞半島的南部海岸地區(qū)亦有分布[4-5]。

雞娃草為一年生草本，高20～40 cm。生長(zhǎng)于海拔2 000～3 500 m的山坡、路邊、溝渠旁、田間。莖直立或斜上，通常有6～9節(jié)，基節(jié)以上均可分枝，有條棱，紫紅色或綠色，沿棱有稀疏小皮刺。單葉互生；莖下部的葉片披外形，長(zhǎng)2～10 cm，寬1～3 cm，先端漸尖，基部箭形或耳形而抱莖，全緣或近全緣；中部葉最大，下部葉片上部最寬，匙形至倒卵狀披針形，愈向莖的上部葉片漸變?yōu)橹胁孔顚捴粱孔顚挘M披針形至卵狀披針形，先端急尖至漸尖，基部由無耳(最下部的葉)至有耳抱莖而沿棱下延，葉緣具不整齊的小刺。穗狀花序短或成頭狀；苞片卵形，膜質(zhì)；等筒狀，有腺毛，長(zhǎng)于花冠，花后膨大，有5棱，棱間非膜質(zhì)，先端5齒裂，裂片兩側(cè)有具柄的腺毛，結(jié)果時(shí)萼筒的棱脊上生出雞冠狀突起；花冠狹鐘狀，5裂，粉紅色或淡藍(lán)紫色；雄蕊5，花絲基部擴(kuò)大，花藥淡紅色，花絲白色；子房1室。蒴果壞裂，暗紅褐色，有5條淡色條紋。種子紅褐色。花期7-8月，果期7-9月。一般7-8月采收，鮮用或曬干研粉[6]。

1.2 功效及民間應(yīng)用

近年研究發(fā)現(xiàn)雞娃草為寧夏南部山區(qū)民間常用草藥之一，早在1987版《寧夏中藥資源》中就有記載，雞娃草為當(dāng)?shù)厝酥委熒窠?jīng)性皮炎、濕疹、手癬、足癬等癥的常用草藥[7]，《寧夏中藥志(第二版)》和《陜甘寧青中草藥選》中也有記載雞娃草又名小藍(lán)雪花，其地上部分入藥，性寒，味苦，歸肺經(jīng)，具有解毒、殺蟲、止癢的功效，鮮品外用治療頭癬、體癬、手癬、足癬、濕疹、神經(jīng)性皮炎等皮膚病，以及疣痣、惡肉等病癥[3]，而《高原中草藥治療手冊(cè)》中將雞娃草的莖葉作為藥用，曬干碾末后調(diào)制成油膏涂敷可治療疣痣、惡肉。現(xiàn)代本草著作及許多地方中草藥手冊(cè)中也有將雞娃草作為藥用植物的記載，功效主治同寧夏民間用藥經(jīng)驗(yàn)類似，例如，《中華本草》和《中藥大辭典》中記載將雞娃草新鮮全草搗爛成糊狀，濕敷或浸酒涂患處，或研末制成油膏涂敷患處，可起殺蟲止癢、腐蝕疣痣的作用[6，8]。《青海常用中草藥手冊(cè)》中明確記載雞娃草二兩，加95%酒精適量，浸泡5天后外涂，用于治療頭癬、體癬等皮膚病。由此可知，雞娃草作為民間藥，在治療神經(jīng)性皮炎、濕疹等皮膚病上具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1.3 化學(xué)成分

1967年，英國學(xué)者Harborne JB[9-10]發(fā)現(xiàn)雞娃草中含有白花丹科常見的花色苷成分，以及山奈苷和槲皮苷等黃酮苷類化合物；1974年，Shcherbanovskii LR[11]利用石油醚分餾提取法和紙色譜法從雞娃草根、莖和葉中分離得到橙黃色固體化合物，命名為plumbagin (5-hydroxy-2-methyl-l，4-naphthoquinone，C11H8O3)，并通過比色法測(cè)定了plumbagin在雞娃草根及地上部分中的含量分別為0.52%和0.46%。遺憾的是，除此之外筆者至今未見國內(nèi)外有關(guān)雞娃草化學(xué)成分研究的后續(xù)報(bào)道，更未見國內(nèi)外有其藥理作用相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。然而，通過查閱文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)雞娃草的近源植物白花丹有較多報(bào)道，且其共同的化學(xué)成分白花丹素有著令人可喜的藥理活性和研究?jī)r(jià)值。因此，筆者在此基礎(chǔ)上對(duì)雞娃草主要活性成分進(jìn)行了分析，簡(jiǎn)要綜述了白花丹素的研究進(jìn)展，并探討了雞娃草開展化學(xué)成分、藥理活性等系統(tǒng)研究的必要性和進(jìn)行制劑研發(fā)、開展臨床應(yīng)用的良好價(jià)值。

2 雞娃草主要活性成分分析

雞娃草和白花丹屬植物白花丹PlumbagozeylanicaL.和紫雪花PlumbagoindicaL.為近源植物，且均具有解毒、止癢、殺蟲的功效，是不同民族用于治療疥瘡濕癬、皮膚癬的常用草藥[12-13]，說明這3種植物中可能均含有同一類能夠抗炎、抗菌的活性成分。慶幸的是，現(xiàn)代研究表明白花丹和紫雪花中具有抗炎、抗菌、抗癌等多種藥理活性的有效成分均為α-萘醌類成分白花丹素plumbagin[13-16]，進(jìn)一步說明雞娃草治療神經(jīng)性皮炎、濕疹等皮膚病的解毒、殺蟲、止癢功效與其含有α-萘醌類成分白花丹素有關(guān)，α-萘醌類成分很可能為雞娃草的主要活性成分。

白花丹素Plumbagin，又名白花丹醌、藍(lán)雪醌、磯松素，為橘紅色細(xì)針狀晶體，是天然α-萘醌類化合物，主要存在于白花丹科Plumbaginaceae雞娃草屬Plumbagella、白花丹屬Plumbago、藍(lán)雪屬Ceratostigma等藥用植物中，其分子式為C11H8O3，具有抗炎、抗菌、抗癌等多種藥理活性，值得進(jìn)一步開發(fā)和利用。

2.1 白花丹素具有良好的抗炎、抗菌活性

白花丹素的潛在藥理活性一直受到國內(nèi)外學(xué)者的熱切關(guān)注，藥理研究表明，白花丹素具有明顯的抗炎、止痛作用。趙霞等[17]研究發(fā)現(xiàn)白花丹素在高濃度(104mol·L-1)和低濃度(10-8～10-9mol·L-1)水平時(shí)可抑制AA(花生四烯酸)的釋放，顯示出明顯的抗炎作用；而在中濃度(10-6～10-7mol·L-1)水平時(shí)則刺激AA的代謝，產(chǎn)生致炎作用，表明白花丹素的抗炎和致炎作用與所用劑量有關(guān)。Luo等[18]發(fā)現(xiàn)白花丹素能明顯抑制由卡拉膠以及其他促炎性介質(zhì)，如組胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素E2誘發(fā)的小鼠四肢水腫，且呈現(xiàn)劑量依賴性。Checker等[19]發(fā)現(xiàn)白花丹素可以顯著減少促細(xì)胞分裂原活化蛋白激酶和NF-κB在由脂多糖誘導(dǎo)的炎性巨噬細(xì)胞中的激活，降低促炎反應(yīng)標(biāo)志物的水平。溫彩燕[20]研究表明，白花丹素可以減少脂多糖激活的BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞中多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。

此外，白花丹素還具有抗菌作用，對(duì)各類真菌、細(xì)菌均有一定抑制作用，且抗菌效果優(yōu)于一般的抗生素類藥物。例如Park等[21]研究發(fā)現(xiàn)白花丹素(MIC為4.0×10-3μg·L-1時(shí))對(duì)幽門螺桿菌的抑制作用明顯優(yōu)于甲硝唑；Kuete[22]研究發(fā)現(xiàn)白花丹素對(duì)卡那霉素耐藥的大腸埃希菌AG100A和耐四環(huán)素大腸埃希菌AG100Atet的抗菌效果優(yōu)于氯霉素。Nair等[23]發(fā)現(xiàn)白花丹素具有抗細(xì)菌和抗真菌活性，對(duì)金黃色葡萄球菌和白色念珠菌均有一定的抑制作用；Dzoyem等[24]研究發(fā)現(xiàn)，白花丹素對(duì)黃曲霉菌等12個(gè)真菌菌種有抑制作用，并認(rèn)為白花丹素有潛力可以開發(fā)成為與酮康唑相媲美的抗真菌藥物。張馳等[25]研究表明，白花丹素對(duì)替加環(huán)素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌具有一定抑菌活性，聯(lián)合替加環(huán)素可降低替加環(huán)素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性。

2.2 白花丹素顯著的抗癌活性

白花丹素的抗癌活性是現(xiàn)代科學(xué)的熱點(diǎn)研究方向。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明白花丹素具有顯著的抗癌活性，能夠不同程度抑制肺癌[16]、胃癌[26]、乳腺癌[27]、肝癌[28]、結(jié)腸癌[29]、胰腺癌[30]、前列腺癌[31]等多種癌癥細(xì)胞的增殖，但又無明顯誘導(dǎo)正常細(xì)胞凋亡的作用[32]。除此之外，還有研究發(fā)現(xiàn)白花丹素與塞來昔布協(xié)同使用可以抑制黑色素瘤[33]，白花丹素可以通過下調(diào)Bcl-2上調(diào)Bax蛋白水平來抑制慢性淋巴白血病細(xì)胞的增殖[34]。因此，白花丹素有望開發(fā)成為治療多種癌癥和白血病的新藥。

3 雞娃草系統(tǒng)研究及開發(fā)利用價(jià)值探討

雞娃草及其白花丹素等α-萘醌類化合物具有明顯的藥理活性和治療效果，但其化學(xué)成分、藥理活性、炮制減毒、制劑開發(fā)等方面缺乏系統(tǒng)的研究，值得我們盡快填補(bǔ)其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和制劑開發(fā)的空白，更值得我們進(jìn)行抗炎、抗菌、抗癌等藥理活性的深入挖掘，充分發(fā)揮中醫(yī)藥民間藥物的特色與優(yōu)勢(shì)，以滿足醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展需要。

3.1 雞娃草的系統(tǒng)研究

化學(xué)成分方面，研究雞娃草藥材中α-萘醌類、黃酮類及未被發(fā)現(xiàn)的其他類型化學(xué)成分的提取、分離工藝，并對(duì)分離得到的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，尤其是未被發(fā)現(xiàn)的具有新穎結(jié)構(gòu)的化合物值得重點(diǎn)研究。雞娃草藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其活性成分白花丹素的含量測(cè)定也亟待填補(bǔ)空白。藥理活性方面，對(duì)雞娃草藥材提取物及分離得到的目標(biāo)化合物進(jìn)行抗炎、抗菌、抗癌等藥理活性篩選和藥效評(píng)價(jià)，從中發(fā)現(xiàn)具有良好生物活性的天然化合物，從而為雞娃草的臨床應(yīng)用和新藥的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。炮制減毒方面，白花丹素不僅很可能是雞娃草的主要活性成分，也可能是其刺激性成分，長(zhǎng)時(shí)間外敷使用會(huì)引起皮膚紅腫、蛻皮、發(fā)泡；內(nèi)服劑量過大時(shí)容易導(dǎo)致腹瀉、流產(chǎn)、肢體麻痹等癥狀[35]。陳少鋒等[36]發(fā)現(xiàn)雞娃草近源植物白花丹經(jīng)酒炙后，白花丹素對(duì)大鼠的血常規(guī)、血清的影響明顯減小；趙湘培等[37-38]還發(fā)現(xiàn)黃酒炮制后白花丹的急性毒性降低，白花丹素含量下降，大鼠體重增長(zhǎng)，且無死亡，具有一定的減毒增效作用。因此，對(duì)雞娃草進(jìn)行炮制研究，減弱白花丹素的刺激性也是制定其質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和制劑開發(fā)的前提與關(guān)鍵。

3.2 雞娃草制劑開發(fā)與臨床應(yīng)用

雞娃草在治療神經(jīng)性皮炎、濕疹等皮膚病及多種癌癥方面具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景，且至今未見有關(guān)制劑開發(fā)及臨床應(yīng)用報(bào)道，僅有的報(bào)道均以雞娃草近源植物白花丹為藥材進(jìn)行研究。例如張秀蘭等[39]曾利用白花丹的水煎劑“見炎靈”和75%乙醇提取液加樟腦、冰片制成的“跌打消炎止癢酊”治療小兒頭癬、皮膚瘡瘍及跌打損傷等577例，效果明顯。蘇偉人[40]利用白花丹48%乙醇提取液治療神經(jīng)性皮炎、蕁麻疹等各種皮膚瘙癢癥50例，療效較好。馬閃閃等[41]制備白花丹素傳遞體(PBG-T)凝膠，發(fā)現(xiàn)工藝穩(wěn)定、可行，且可以減緩白花丹素的體外釋放并增加其累積滲透率。蔡立民等[42]研究發(fā)現(xiàn)白花丹制成的止痛噴霧劑治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎效果明顯。上述報(bào)道可為雞娃草抗炎、抗菌制劑的研發(fā)提供參考，也為我們進(jìn)一步開展其抗癌制劑研究明確了方向。

4 結(jié)語

雞娃草作為民間常用草藥，具有多種生物、藥理活性，白花丹素可能是其主要活性成分，具有抗炎、抗菌作用，并能抑制多種癌癥細(xì)胞、黑色素瘤、慢性淋巴白血病細(xì)胞增殖，具有一定的應(yīng)用前景和開發(fā)利用價(jià)值。目前，雞娃草化學(xué)成分、藥理活性、制劑開發(fā)利用研究有待填補(bǔ)空白和完善，其活性成分白花丹素含量測(cè)定及雞娃草藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也值得進(jìn)一步研究。