姜黃素減輕心肌缺血再灌注損傷的研究進展▲

朱盼盼 徐彤彤 彭 麗 武 琦 王文艷 趙位昆

[1 桂林醫學院附屬醫院綜合科(醫療保健病區)，廣西桂林市 541001，電子郵箱：529410764@qq.com；2 徐州醫科大學生理學系，江蘇省徐州市 221009；3 廣西醫科大學第二附屬醫院重癥科，南寧市 530021]

【提要】 姜黃素是一種植物多酚，具有抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡和抑制血管收縮等作用，心肌缺血再灌注損傷是指組織或器官經歷一段時間缺血后恢復血流供應引起的缺血心肌損傷。研究發現，姜黃素對缺血再灌注中損傷的心肌組織有一定的保護作用，本文就姜黃素在減輕心肌缺血再灌注損傷中的作用的研究進展進行綜述。

冠狀動脈血流量減少或心肌血供障礙可引起缺血性心肌病，其生理表現為局部心肌細胞營養供應不足以及代謝物清除率降低，最終導致心肌細胞損傷甚至死亡。通常情況下，通過血運重建或冠脈再通可及時有效地恢復血流灌注，然而恢復血流灌注后心肌功能可能未能得到改善，心肌細胞損傷反而更加嚴重，這一現象被稱為心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)[1-2]。MIRI發生機制復雜，包括活性氧的產生、鈣超載、內皮功能障礙、炎性因子增多等[3]，因此，如何減輕MIRI造成的危害成為目前心血管領域研究的熱點和重點。姜黃素是一種多酚類化合物，存在于植物姜黃中，近年來研究發現，姜黃素能通過抑制氧化應激、炎癥反應和細胞凋亡來減輕MIRI。本文對近年來關于姜黃素減輕MIRI機制的研究進展進行綜述。

1 姜黃素概述

姜黃素是一類從姜黃根莖中分離出的天然產物，其分子結構由庚二烯和甲基化的酚組成，水溶性較差且有特殊臭味，味稍苦，著色性較強，不易褪色，是一種分子結構對稱的黃色多酚類化合物，可作為酸堿指示劑，具有拮抗氧化應激、抑制炎癥反應、清除自由基和抗癌等多種藥理作用，也被廣泛用作食品染料和添加劑[4]。研究表明，姜黃素預處理可改善MIRI過程中的細胞變性、壞死和凋亡，使冠脈血流量增加，心肌收縮力升高，進而減輕MIRI[5]。

2 MIRI概述

心肌缺血會導致局部組織供氧不足和代謝廢物清除障礙，進而損傷供血細胞。然而，隨著醫療技術的飛速發展和人們對機體的認知逐步加深，學者們發現，造成心肌組織損傷的主要原因不是缺血，而是缺血再灌注過程中產生的大量自由基攻擊再灌注后的組織；同時，能量供應不足以及機體代謝障礙導致局部組織合成具有清除氧自由基作用的抗氧化酶能力降低，進而加重缺血再灌注損傷；此外，MIRI過程中炎性因子的激活可誘發炎癥反應，造成局部組織變性壞死，并伴隨細胞膜系統的破壞，進一步加重心肌細胞的壞死和凋亡，導致線粒體功能障礙[6]。心肌組織作為一種永久性細胞，任何一種損傷都將造成不可逆危害。

3 姜黃素與MIRI的關系

3.1 姜黃素通過抑制氧化應激減輕MIRI 氧化應激是導致MIRI發生的原因之一。生理狀態下心肌細胞中存在低水平的氧自由基和氧化劑，它們參與細胞穩態、細胞存活、有絲分裂、細胞分化和信號傳導的調節，當氧化劑和抗氧化防御系統之間不平衡時將會引起氧化應激[3]。活性氧是一類含氧功能基團的化合物，其化學性質活躍，過量產生可導致脂質過氧化，造成細胞器以及生物膜系統的損傷，加重細胞壞死和凋亡，損傷心肌組織。氧化應激可通過促進呼吸鏈電子漏的升高以及三磷酸腺苷消耗，產生大量活性氧，造成心肌細胞損傷；另一方面，氧化應激還可導致脂質和蛋白質的損傷，促使心肌肌質網膜、細胞膜及線粒體膜的通透性增加，導致谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶等心肌酶的漏出，造成MIRI[7-10]。

姜黃素通過抑制氧化應激來保護心肌細胞，具體機制可能有以下幾個方面：(1)姜黃素可阻止外源性自由基對核酸、蛋白質、脂類和細胞膜造成的破壞，并進一步加強內源性抗氧化能力，進而減少氧化應激引起的MIRI[11]；(2)姜黃素可通過沉默信息調節因子3調節線粒體代謝過程，抑制活性氧釋放，減輕MIRI[12-13]；(3)姜黃素可增加谷胱甘肽S轉移酶和超氧化物歧化酶等抗氧化劑的活性，從而發揮對心肌細胞的抗氧化作用[14]；(4)由于姜黃素含有酚羥基，可通過直接清除氧自由基和增強心肌細胞抗氧化能力來減輕MIRI，保護受損的心肌細胞[1,9]；(5)姜黃素可通過抑制脂質過氧化產物丙二醛的產生，在上調具有抗氧化能力的超氧化物歧化酶活性的同時，降低乳酸脫氫酶和肌酸激酶的活性，進而減輕MIRI[10]；(6)姜黃素能抑制由心磷脂減少導致的線粒體結構和功能的缺失，抑制細胞色素C的釋放并降低羥基自由基的形成，減輕心肌損傷[15-16]。姜黃素通過抑制氧化應激來減輕MIRI的機制復雜且種類繁多，但不同途徑最終均通過減少活性氧的生成、增強生物膜系統的防護以及提高抗氧化劑的活性來保護損傷的心肌細胞，減輕心肌缺血再灌注所造成的危害。

3.2 姜黃素通過抑制炎癥反應減輕MIRI 炎癥反應是導致MIRI發生的另一重要因素，MIRI引起的炎癥反應可持續釋放白細胞介素6、腫瘤壞死因子α、活性氧和中性粒細胞等促炎細胞因子，中性粒細胞和活性氧可通過細胞膜脂質過氧化、蛋白質變性、DNA損傷導致心肌組織損傷[6]。

姜黃素可通過上調血紅素氧合酶1蛋白的表達和活性，顯著抑制MIRI過程中以中性粒細胞浸潤為特征的炎癥反應[10]。此外，姜黃素還可下調生長反應因子1的表達，抑制炎癥介導的組織損傷，減少黏附分子的生成并阻止嗜中性粒細胞的滲出，進而減少心肌的梗死面積，抑制心肌細胞的損傷[17]。

3.3 姜黃素通過抑制凋亡途徑減輕MIRI 細胞凋亡也是MIRI誘導心肌細胞損傷的關鍵。作為一種受遺傳物質調控的程序性死亡，細胞凋亡途徑主要包含受體途徑和線粒體途徑。心肌缺血再灌注時可促使凋亡相關因子、腫瘤壞死因子及與腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體等死亡受體大量生成，這些受體與相應配體作用后形成死亡信號復合體，進而誘導細胞凋亡[18]。線粒體與細胞的能量代謝密切相關，任何能影響線粒體內電子傳遞鏈及能量代謝的因素均可導致細胞損傷與凋亡，MIRI過程中伴隨著大量氧自由基的產生，過量的氧自由基可促使細胞膜的流動性降低和通透性增加，進而激活凋亡信號途徑[19]。

姜黃素可通過抑制細胞凋亡來保護心肌細胞，具體機制可能有以下幾個方面：(1)姜黃素可抑制細胞色素C的釋放，下調B淋巴細胞瘤2家族成員Beclin-1、Bnip3和c-Jun的表達[20-21]，抑制缺血期半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表達，阻斷缺血再灌注損傷的關鍵途經——應激蛋白激酶信號途徑，以減輕MIRI[12,22-23]；(2)酪氨酸蛋白激酶2/信號轉導和轉錄激活因子3可特異性拮抗氧化應激誘導的細胞凋亡，此外，沉默信息調節因子1在細胞代謝和凋亡過程中也發揮著重要作用，而姜黃素可通過激活酪氨酸蛋白激酶2/信號轉導和轉錄激活因子3通路、沉默信息調節因子1通路來抑制氧化應激和心肌細胞凋亡，減輕MIRI[24]；(3)Notch1可靶向調控微小RNA-449a，通過增加微小RNA-449a的表達，促進半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的生成，而姜黃素可通過沉默Notch1信號通路來抑制微小RNA-449a的表達，保護心肌細胞免受缺血再灌注誘導的損傷[25-26]；(4)姜黃素可顯著抑制MIRI引起的心肌組織Toll樣受體4、腫瘤壞死因子α信使RNA水平的升高[27]，降低心肌組織核因子κB蛋白和腫瘤壞死因子α蛋白的表達，抑制心肌細胞的凋亡[28]；(5)促凋亡蛋白B淋巴細胞瘤2相關X蛋白、細胞色素C、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶在MIRI誘導的細胞凋亡過程中也發揮著重要作用，姜黃素可通過激活磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶通路來抑制促凋亡蛋白的表達，并通過促進抗凋亡蛋白磷酸化蛋白激酶和B淋巴細胞瘤2的生成來保護受損的心肌細胞，減少心肌細胞的損傷和凋亡[29]；(6)姜黃素還可抑制糖原合成酶激酶3的活性，進一步阻止和延緩線粒體通透性轉換孔的開放，保護心肌細胞[30]。綜上，心肌細胞屬于永久性細胞，一旦遭受損傷或破壞將永久性缺失，心肌缺血再灌注造成的心肌細胞凋亡也呈不可逆性損傷，傳統中藥姜黃素可通過不同的作用機制抑制心肌細胞凋亡，保護線粒體內電子鏈的傳遞及能量代謝過程，減輕心肌缺血再灌注所造成的危害。

內皮素1是一種較強的縮血管活性肽，在血管張力和血流分布的調控中發揮著重要作用。研究發現，姜黃素不僅具有抗氧化應激、抗炎癥反應和抑制細胞凋亡的作用，還可在一定程度上抑制內皮素1的表達，其通過抑制內皮素1的表達來減輕缺血再灌注誘導的損傷，保護受損的心肌細胞，從而抑制MIRI的發生[31]。此外，細胞內Ca2+升高可誘發心肌組織的肥大和死亡，并通過促進代謝方式向無氧糖酵解轉化來誘導H+的大量生成，H+又通過H+/Na+交換和Na+/Ca2+交換，導致細胞內Ca2+進一步增加[32-33]。姜黃素一方面能抑制由于Ca2+超載而引起的心肌損傷和缺血再灌注后無氧糖酵解的增加，另一方面還能有效減弱L型Ca2+通道激活引起的活性氧增加，減輕MIRI過程中氧化應激對心肌細胞的損傷[34-35]。

4 小 結

心肌組織缺血再灌注損傷是目前臨床亟待解決的問題，預防和減輕MIRI已成為當今心血管研究領域的熱點和重點。姜黃素能減輕MIRI，其機制可能與抗氧化應激、抗炎癥反應、抗細胞凋亡以及抑制血管收縮等作用有關。