系統性紅斑狼瘡患者早發動脈粥樣硬化機制的研究進展▲

莫海露 莫漢有

(桂林醫學院附屬醫院風濕免疫科,廣西桂林市 541001,電子郵箱:1041384910@qq.com)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種慢性自身免疫性疾病,患者通常出現自身抗體譜、細胞因子的改變。SLE的全球發病率為(30～50)/10萬人[1-2],可導致多系統受累,并產生一些遠期并發癥,如動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)等。有研究顯示,有12%的SLE患者合并AS,而且具有早發趨勢[3]。AS由內皮功能障礙引起,可導致動脈壁斑塊累積,并受氧化應激和炎癥調節的影響,最終導致斑塊破裂和血栓形成,表現為致命心肌梗死或中風[4]。SLE患者AS患病率的增加被認為是由傳統的危險因素和炎癥負擔及免疫失調共同作用的結果[5]。本文就SLE患者早發AS的機制做一綜述。

1 SLE患者與早發AS的關系

1974年,Tsakraklides等[6]提出：年輕人的冠狀動脈粥樣硬化可能與SLE有關。流行病學研究結果顯示,SLE患者的死亡率呈雙峰分布,早期高峰為感染和腎臟疾病和(或)神經精神狼瘡引起的并發癥,晚期高峰主要與AS性心血管事件有關[7]。目前,大量的研究證實SLE與AS的患病率升高有關,而且以年輕患者最為顯著[3,8-9]。一項Meta分析結果顯示,SLE患者頸動脈斑塊患病率是健康對照組的2.45倍[10]。一項對9 547例SLE患者的大型跨國研究顯示,1 255例死亡患者中有313例死于心血管疾病,而患有SLE的35～44歲女性的冠心病患病風險增加50倍,但在其他年齡段冠心病患病風險相對較小,且SLE患者AS斑塊的患病率也比健康對照組升高[11]。由此可見,SLE可使AS的患病率升高,相關機制及治療亟須深入研究。

2 SLE患者發生AS的機制

2.1 基礎疾病因素、炎癥因素及其他 SLE患者的心血管疾病風險增加,常見的危險因素包括老年、高血壓、糖尿病、吸煙、糖皮質激素的長時間使用[12]、狼瘡相關因素(如疾病活動、系統損害)[13]。Kostopoulou等[12]研究發現,內皮損傷和促動脈粥樣硬化性血脂異常在SLE并發AS中起著關鍵作用。SLE患者可能通過自身抗體直接與內皮細胞的結合或循環免疫復合物的沉積來影響內皮細胞的完整性和修復機制,由此產生的內皮損傷可促進AS的發生[14]。還有研究表明,Ⅰ型干擾素、腫瘤壞死因子α、白細胞介素(interleukin,IL)-6和IL-17等炎性細胞因子、抗內皮和抗磷脂抗體在SLE患者中直接或間接導致內皮損傷可促進AS進程[3]。同時,隨著內皮通透性和氧化應激的改變,LDL顆粒在血管內膜中積累和氧化,可促進AS的發生[5],而HDL可通過促進膽固醇外流、抑制血管炎癥和清除氧化物來發揮抗AS的作用。但SLE患者的全身炎癥、氧化應激和自身免疫可引起HDL的粒徑分布、蛋白質組學和脂質體特征發生變化,導致促炎、功能失調的HDL形成，這些SLE改變的HDL抗AS功能受損，使膽固醇外流減少,抗氧化能力受損,抗炎作用減弱[15-16]。此外,抗HDL或抗載脂蛋白A-I的抗體可損害正常HDL的抗氧化活性,促進LDL氧化，從而誘發AS[17]。氧化的LDL還可與抗β2-糖蛋白Ⅰ自身抗體(這種抗體在SLE患者中占一定比例)形成復合物,并誘導抗體介導的鄰近巨噬細胞吞噬作用,從而加速AS過程[12]。近年來還有研究發現,焦慮的性格特征與SLE患者亞臨床AS的發生有關[18],這提示精神神經免疫學相互作用或為SLE相關AS發病機制的研究方向之一。

2.2 免疫因素

2.2.1 B細胞：B細胞亞群和不同的抗體對AS的發生發展有不同的作用,而B細胞的過度激活在SLE的發病中也有重要作用[5]。多項研究表明,B1細胞可通過產生IgM抗體,清除凋亡細胞和氧化LDL,減少AS病變中壞死核的產生,從而發揮抑制AS形成的作用,B2細胞可產生高親和力的致病IgG抗體和促炎癥細胞因子(如腫瘤壞死因子α),從而促進以大壞死核為特征的易破裂、易損AS斑塊的產生[19-20]。此外,還有研究表明,B細胞的耗竭可能會對AS起保護作用,這與T細胞來源細胞因子的轉移有關,特別是干擾素γ水平的降低和IL-17水平的增加,使IL-17/干擾素γ比值升高,從而發揮了抑制AS形成的作用[5]。

Bregs屬于B細胞亞群,主要通過分泌IL-10、轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β和IL-35參與各種免疫病理過程。研究發現,Bregs能有效地下調T細胞介導的炎癥反應及其抗炎作用,提示Bregs亞群很可能具有AS保護作用[21-22]。但仍需要更多的研究來闡述B細胞群體對AS發生發展的影響。

基因組數據表明,B淋巴細胞刺激因子(B cell-activating factor,BAFF)受體通路是B淋巴細胞(B2細胞)經典的激活途徑,是AS關鍵的驅動因素[23]。多項動物模型研究表明,用抗BAFF受體的單克隆抗體治療可改善AS小鼠的癥狀,這提示靶向干預BAFF受體信號通路可能是治療AS的方法之一[20,23]。臨床研究顯示,SLE患者血清BAFF水平增加,且與疾病活動有關[16],在SLE患者中,高BAFF 組患者斑塊形成率和動脈壁增厚率均高于低BAFF組[7]。近年來,抗BAFF免疫療法被批準用于治療自身免疫性SLE,有望減少SLE相關的心血管疾病的發生風險[23]。

2.2.2 T細胞：研究表明,T淋巴細胞在大血管損傷中起關鍵作用,而自身反應性T細胞是SLE發病機制級聯反應的關鍵因素[24]。活化單核細胞來源的巨噬細胞和樹突狀細胞在受損血管內膜中的積累可觸發AS的早期病變,并促使T細胞亞群分化,Th1或Th17細胞的過度反應可能會產生促AS效應,而這種效應不能被調節性T細胞(Treg細胞)適當控制[25]。就T細胞亞群而言,Th1細胞產生的干擾素γ、腫瘤壞死因子等促炎癥介質在AS的形成過程中有重要作用[26],而Th17細胞/Treg反應失衡與SLE相關的AS有關[3]。

近年來,Treg細胞作為一種具有抗炎特性的特異性T細胞,在控制炎癥和自身免疫中起著重要的作用,包括慢性血管炎癥引起的AS。在AS的炎癥反應過程中,Treg細胞可能具有防止促炎細胞積累和促炎細胞因子分泌的作用；動物模型研究發現,Treg細胞的增加與AS的減少有關[27]。而既往的臨床研究也發現[3],SLE合并AS組患者Treg細胞表達水平明顯低于健康對照組人群和SLE組,提示Treg細胞具有抗AS的作用。Treg細胞分化為TGF-β1后，可以控制自身反應性T細胞的活化和增殖,并且在不同的免疫抑制功能中起重要作用,主要的機制可能為,Treg細胞數量減少導致TGF-β1分泌減少,引起細胞免疫抑制功能下降,從而導致其抗AS的作用減弱[28]。

SLE患者自然殺傷T細胞(natural killer T cell,NKT)數量減少,功能受損,提示NKT在自身免疫中起保護作用[11]。研究發現,在AS的早期階段，NKT細胞可能通過增加IL-10的產生來發揮保護作用,而在AS的不同階段NKT可能有獨特的表型,這可能是血脂異常所致,在患有心血管事件的SLE患者中,NKT失去了這種保護性細胞的表型[11],因此SLE患者的血脂管理至關重要。

3 基因組學

循環微小RNA在SLE患者中表達失調,而AS的發生與微小RNA失調有關[2]。MTHR677TT基因多態性已被證明是SLE相關亞臨床AS發生的獨立預測因子[29]。此外,RS12583006 BAFF基因變異體AA基因型的存在也增加了狼瘡相關亞臨床AS的易感性[7]。TNFSF4和TRAF2 mRNA表達水平的變化可能與SLE患者發生AS密切相關[30]。這提示遺傳可增加SLE患者發生AS的風險。

4 小 結

綜上所述,SLE患者應該定期接受AS危險因素的監測并計算10年AS風險,根據患者的實際情況，酌情采取一般性(改變生活方式/戒煙、降壓和他汀類治療)和SLE特異性(控制疾病活動、降低糖皮質激素、必要時使用小劑量阿司匹林、羥氯喹)的預防措施[12],并保持積極樂觀的心態。B細胞、T細胞或細胞因子(特別是干擾素)相關新生物制劑的研發為難治性SLE患者提供了新的治療方向[11]。基因組學研究的深入,也為SLE早發AS的精準治療提供新的思路。