維吾爾族早發性卵巢功能不全患者的血清抗苗勒管激素水平及其診斷價值▲

哈麗亞·哈力木別克 沈娟娟 潘 靜

(新疆醫科大學第二附屬醫院婦產科，烏魯木齊市 830063，電子郵箱：1538509945@qq.com)

近年來，認為早發性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)的發病基礎為卵泡發育障礙，其治療原則為早發現早干預。目前，臨床上主要通過檢查促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)等性激素水平來評估卵巢儲備功能，但其特異性較差，預測價值不高。近年來，抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)對FSH誘導的卵泡生長、早期卵泡發育的抑制作用引起臨床關注[1]，有學者發現其對POI患者的卵巢儲備功能具有較好的評估價值[2]。臨床研究表明，不同民族的POI發生率存在一定的差異[3]。目前國內研究主要以漢族人群為主，關于維吾爾族女性血清AMH水平與POI的相關性尚沒有研究予以證實，故本研究納入來自新疆地區的維吾爾族女性作為研究對象，對此進行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月至2019年9月在我院就診的78例維吾爾族POI患者為POI組，病程(2.2±0.8)年。入選標準：(1)所有患者均為初診，入組前3個月內未服用影響內分泌激素水平的藥物；(2)長期居住于新疆維吾爾自治區的維吾爾族居民[4]；(3)符合POI的診斷標準[5]，即小于40歲育齡婦女出現月經稀發或閉經超過4個月，間隔4周以上兩次測定 FSH均大于40 IU/L，并且婦科B超檢查顯示卵泡組織總數不少于12個，兩側卵巢組織內徑小于10.0 mm。排除標準：(1)研究前3個月內使用影響內分泌激素水平的藥物；(2)存在嚴重的臟器功能不全；(3)合并嚴重糖尿病并發癥、Cushing綜合征、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退等內分泌功能紊亂；(4)罹患惡性腫瘤晚期。另選同時期體檢的80例本地區維吾爾族正常健康女性為對照組。兩組研究對象的年齡、懷孕史、分娩史、高血壓病史及糖尿病史差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。所有研究對象均書面簽署知情同意書，本研究通過我院醫學倫理委員會審核并全程接受定期監管。

1.2 血清AMH及性激素的檢測 兩組研究對象均在月經周期第2日，抽取3～5 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min離心15 min，收集血清。應用酶聯免疫吸附試驗檢測血清AMH水平，試劑盒購自美國DSL公司(試劑批號：S10080125；質控品批號：20162404101；校準品批號：20162403561)；采用化學發光法測定患者血清樣本中黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、FSH、雌二醇、睪酮水平，檢測試劑盒均購自武漢明德生物科技公司(批號分別為20182402607、20182402533、2017240126、20172400053)。

1.3 胰島素釋放試驗 入組后，所有研究對象禁食12 h后于次日清晨空腹抽取肘靜脈血6 mL，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖水平，檢測試劑購自江蘇碧云天生物有限公司(批號：20170924)；采用化學發光法同步檢測空腹胰島素水平，檢測試劑購自北京中杉金橋生物有限公司(批號：20190211AD)。再應用公式計算穩態模型胰島素抵抗(homeostasis model of assessment for insulin resistance，HOMA-IR)指數，HOMA-IR指數=空腹胰島素(mIU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

1.4 改良Kupperman評分 于入組的第2日，通過計算改良Kupperman評分[6]，評估研究對象是否存在低雌激素狀態引起的圍絕經期癥狀。(1)基本分：存在頭痛、眩暈、骨關節痛、心悸、疲倦、皮膚瘙癢、憂郁臨床癥狀，每項1分；存在易激動、感覺障礙、失眠、泌尿系感染、無性生活臨床癥狀，每項2分；潮熱出汗癥狀4分；(2)程度分：每種癥狀按程度無、偶爾、經常、嚴重分別計0、1、2、3分；(3)Kupperman評分總分為各癥狀的基本分與程度分乘積之和，Kupperman評分總分為63分，分值越高表示患者癥狀越明顯。

1.5 統計學分析 應用SPSS 21.0軟件進行統計分析，符合正態分布且齊性檢驗的計量資料數以(x±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或t′檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，兩組比較應用χ2檢驗；采用Pearson相關檢驗分析血清AMH水平與臨床各指標間的相關性；應用多元Logistic回歸模型分析相關指標與POI的相關性；應用Prism8.0軟件繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，評估血清AMH及FSH水平對新疆維吾爾族女性發生POI的診斷價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組血清AMH、性激素水平、HOMA-IR指數和改良Kupperman評分的比較 POI組血清AMH、雌二醇水平均低于對照組，而血清FSH、LH、睪酮水平、HOMA-IR指數以及改良Kupperman評分均高于對照組(均P<0.05)，見表2。

2.2 POI患者血清AMH水平與其他指標間的相關性 POI患者的血清AMH水平與FSH水平、HOMA-IR指數及改良Kupperman評分呈負相關，與雌二醇水平呈正相關(均P<0.05)，而與睪酮、LH水平均無相關性(均P>0.05)，見表3。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以血清AMH、FSH、LH、雌二醇、睪酮水平以及HOMA-IR指數、改良Kupperman評分、年齡為自變量，以是否患POI為因變量，采用向后逐步法進行多因素Logistic回歸分析，變量賦值情況見表4。結果顯示，血清AMH水平降低、血清FSH水平升高均與患POI有關(均P<0.05)，見表5。

2.4 血清AMH和FSH水平診斷POI的效能 ROC曲線顯示，血清FSH截斷值為45.65 IU/L，診斷POI的曲線下面積為0.723(P=0.045)，靈敏度為87.6%(95%CI:0.835～0.918)，特異度為76.8%(95%CI:0.724～0.816)。而血清AMH截斷值為1.35 ng/mL，診斷POI的曲線下面積為0.784(P=0.039)，靈敏度為86.7%(95%CI:0.810～0.924)，特異度為89.5%(95%CI:0.826～0.941)。AMH的曲線下面積及特異度優于FSH(z=0.734，P=0.032；χ2=9.031，P=0.025)，而兩者的靈敏度差異無統計學意義(χ2=1.075，P=0.077)。見圖1。

3 討 論

臨床統計顯示，國內育齡期女性的POI發病率為6%～10%[7-8]，其主要病理基礎為卵巢儲備功能異常[9]。卵巢儲備功能與卵巢儲備始基卵泡的數量和質量緊密相關，卵巢儲備功能受損嚴重會導致育齡婦女發生POI，致使女性不孕，嚴重影響女性身心健康[10-11]。由于POI患者卵巢反應性很低，常用的輔助生育誘導或促排卵治療的療效不理想，因此臨床上要早期發現POI的高危人群，及早給予干預治療。流行病學調查顯示，維吾爾族與漢族人群卵巢儲備水平存在顯著差異，POI的發生率也存在較大差異，推測這可能與基因多態性有關[6]。因此，本研究選取確診為POI的新疆維吾爾族患者作為研究對象，并以健康新疆維吾爾族女性作為對照進行分析。兩組研究對象的一般觀察指標，包括年齡、生育史及既往內科病史等，差異均無統計學意義(P>0.05)，這提示本研究系統誤差控制較好，其干擾因素不影響結果。

目前，臨床診斷POI的實驗室指標主要是FSH，然而其診斷效能不高，特異度較低，有研究者使用FSH/LH比值、竇卵泡計數、卵巢活檢等來評估仍存在特異性及敏感性較差的缺點，且不能有效地早期預測POI的發生，臨床價值較低[9,12]。而AMH屬于轉化生長因子家族激素，由竇前卵泡和竇狀卵泡顆粒細胞分泌，既往研究證實，在正常婦女月經周期中血清AMH水平不會出現明顯波動[13-14]。有臨床研究結果提示，血清AMH水平與卵巢反應性呈正相關，能有效地反映卵巢活動水平，能較準確地預測卵巢儲備功能[15]。近年來有不少研究表明，卵巢功能越差的女性其血清AMH水平下降程度更顯著，因此認為AMH也可作為POI的篩查指標，且能評估POI的嚴重程度[16-17]。但是目前AMH對POI的診斷價值仍備受爭議。因此，本研究以AHM作為臨床指標，探討其對POI的早期診斷價值。

臨床上較為公認的卵巢儲備功能評價指標主要包括年齡、AMH水平、基礎竇卵泡計數和卵巢體積、FSH、雌二醇、血清抑制素B水平等。本研究結果顯示，與健康維吾爾族女性相比，維吾爾族POI患者血清AMH、雌二醇水平降低，而血清FSH、LH和睪酮水平、改良Kupperman評分以及HOMA-IR指數升高(P<0.05)，提示維吾爾族POI患者存在卵巢儲備功能低下以及內分泌功能紊亂的現象。FSH和LH的主要作用部位是卵巢，起到促進排卵的作用，體內的其他激素如孕激素、卵巢素等都能對FSH和LH的分泌起到反饋調節作用。相關性分析結果顯示，維吾爾族POI患者的血清AMH水平與FSH呈負相關(P<0.05)，這表明血清AMH可能是通過影響FSH水平對卵巢儲備功能起調控作用。此外，FSH是目前臨床公認的診斷POI的指標，因此上述結果也提示AMH可能也具有較好的診斷POI效能。進一步行多元Logistic回歸分析發現，新疆維吾爾族女性血清AMH水平降低、血清FSH水平升高均與患POI有關(均P<0.05)，這與既往研究是相一致的[3,12]。ROC曲線分析結果顯示，以1.35 ng/mL為閾值時，血清AMH水平診斷POI的曲線下面積為0.784，提示在新疆維吾爾族女性中血清AMH水平對POI具有較好的診斷效能，且其曲線下面積以及特異度均優于FSH，即血清AMH診斷POI的效能更佳。

綜上所述，新疆維吾爾族POI患者血清AMH水平降低；在新疆維吾爾族女性中血清AMH對POI具有較好的診斷價值。然而本研究的樣本量較少，結論因此仍需要大樣本多中心的臨床研究進一步證實。