頭頸部副神經節瘤的遺傳學研究進展

王 璞，夏 寅

首都醫科大學附屬北京天壇醫院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100070

副神經節瘤是一種起源于外胚層神經嵴細胞的神經源性腫瘤，可發生于沿顱底至盆腔和骶椎的自主神經的任何部位，位于頭頸部的副神經節瘤稱為頭頸部副神經節瘤(head and neck paraganglioma,HNPGL)。

HNPGL雖多無內分泌活性，但其血供豐富，且有多發性腫瘤傾向，手術具有一定難度[1]；另有研究報道，可產生兒茶酚胺的HNPGL不足1%[2]，應引起臨床重視。HNPGL根據發病位置可進一步細分為頸動脈體瘤、頸靜脈球瘤、鼓室體瘤和迷走神經副神經節瘤等[3-4]。HNPGL可發生于任何年齡段，30～40歲較常見，以女性患者居多，男女比例為1∶(3～4)。其發病率為1/10萬～1/3萬[5]，約占頭頸部腫瘤的3%[6]，生長緩慢，多為良性，惡性率約為2%～9%，其中10%～15%可轉移至肺、骨、肝和淋巴結等部位[5,7]。

副神經節瘤家系和散發病例均有報道，家系病例約占30%[8-9]，提示遺傳因素在副神經節瘤的發病中起一定作用。到目前為止，發現與HNPGL相關的基因共有10個(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、VHL、HIF2A、RET、NF1和TMEM127)，且不同基因的臨床表型并不完全相同[3,10-12]，比如遺傳方式、外顯率、發病年齡、腫瘤多發性及惡性率均不相同。了解副神經節瘤的分子機制及不同基因型-表型的相關性，有助于臨床醫生對HNPGL患者及家屬進行遺傳咨詢、指導術前評估并制訂治療策略[13-14]。

1 分子機制

腫瘤基因組圖譜將副神經節瘤按致病基因類型分為3類，即假性缺氧簇、Wnt信號簇和激酶信號簇[7,15]。

假性缺氧簇可分為兩個亞組，第一亞組是與三羧酸 (tricarboxylic acid，TCA)循環相關的因子，約占嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PPGL)的10%～15%，包括編碼琥珀酸脫氫酶4個亞基的基因SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和一個穩定此4個亞基的基因SDHAF2，以及FH(TCA循環中的第二種酶)的胚系突變；第二亞組是與VHL/EPAS1相關的基因，占PPGL的15%～20%。假性缺氧組的特征是HIF的激活(對細胞缺氧的生理反應)，由VHL、SDHx、EGLN1和HIF2A基因突變引起，其結果是盡管患者體內氧氣水平正常，細胞仍處于缺氧狀態。這一通路的激活將導致HIF靶基因的表觀遺傳學改變，包括細胞增殖、血管生成、遷移、凋亡和侵襲，最終導致PPGL的發生[15-16]。

Wnt信號簇主要由CSDE1基因的體細胞突變或影響MAML3基因的體細胞基因融合觸發，這導致了Wnt和Hedgehog信號通路的激活。散發性PPGL (約占PPGL的5%～10%)多為這一組的基因異常。許多發育過程如增殖、細胞極性、黏附或分化，均受Wnt信號通路的調控。因此，此類腫瘤更具侵襲性，復發率高，且易轉移[7,17-18]。

激酶信號簇是包括RET、NF1、MAX、HRAS和TMEM127基因的胚系或體細胞突變，約占PPGL的50%～60%。RET原癌基因激活或NF1抑癌基因失活可激活RAS/MAPK和PI3/AKT信號通路，導致腫瘤形成，而TMEM127基因突變激活了mTOR通路。另一種機制是MAX抑癌基因失活，從而使輔因子MYC(原癌基因)表達升高，最終導致PPGL的形成[16-18]。

2 基因型-表型相關性

目前，副神經節瘤的遺傳因素共報道了17個易感基因，包括SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、VHL、HIF2A、RET、NF1、TMEM127、MAX、FH、KIF1B、EGLN1/PHD2、IDH1、HRAS和ATRX，其中前10個基因與HNPGL相關[15,19]。在10個HNPGL相關基因中，最常見的是SDHD和SDHB，其次是SDHC、SDHAF2和VHL，相對少見的是SDHA(報道2例)、RET(報道3例)，比較罕見的是HIF2A、NF1和TMEM127，目前均僅報道1例。以下重點介紹10個基因的特點及其基因-表型相關性。

2.1 SDHD 突變傾向于形成多發性副神經節瘤

SDHD突變導致副神經節瘤1型綜合征(paragangliomas syndrome 1,PGL1)的研究，可追溯至2000年，突變位于11q23.18[20]。Pasini等[21]2009年的薈萃分析顯示，395例SDHD基因突變副神經節瘤患者中，多發性副神經節瘤較常見，成為該基因突變的一個典型特征，約占60%～79%；SDHD突變發生HNPGL的概率為91%～98%，發生交感性副神經節瘤的風險為16%～60%。SDHD突變在HNPGL較常見，大部分無內分泌活性，但仍有約20%會分泌多巴胺或其代謝產物[22]，應引起重視。

SDHD突變的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，但帶有明顯的母親印記，即從母親遺傳的突變不會發病，而從父親遺傳的突變很可能會發??；由于母親有50%的概率遺傳給下一代，因此會出現隔代遺傳現象。母親印記也在副神經節瘤2型(SDHAF2，11q13)中發生過，但未見于3型和4型，這可能與11號染色體有關[3,23]。

SDHD突變患者平均發病年齡為36歲。隨著年齡的增長，SDHD突變發病率也在增長。2004年對SDHD突變的患者進行調查發現，31歲外顯率為50%，50歲外顯率升至86%[24]。2009年Hensen等[25]報道，SDHD突變在40歲時的外顯率為54%，60歲時外顯率為68%，70歲時外顯率為87%。2012年，一項Meta分析發現，SDHD突變患者的惡性率為8%[26]。

2.2 SDHB 突變有交感性副神經節瘤及惡變傾向

SDHB突變與PGL4發病相關，位于1p36.13，為常染色體顯性遺傳[27]。SDHB突變多表現為交感性副神經節瘤(52%～84%)，發生嗜鉻細胞瘤的概率為18%～28%[28]，發生HNPGL的概率為27%～31%[29]。SDHB突變發生多發性副神經節瘤的可能性不高，僅約為8%[29-30]。平均發病年齡39歲，外顯率也與年齡相關，30歲時外顯率為29%～30%，40歲時外顯率為45%[22]。SDHB突變的患者表現為惡性嗜鉻細胞瘤和惡性HNPGL的發生率為20.6%～41%[22-24,31]。2012年，van Hulsteijn等[26]通過系統性綜述和Meta分析發現，SDHB突變的惡性率為17%。在多因素分析中發現SDHB是致死的唯一危險因素，有SDHB突變的患者5年生存率為36%，而無SDHB突變的5年生存率為67%[31]。

2.3 SDHC突變幾乎100%表現為HNPGL

SDHC突變可導致PGL3，位于1q21，為常染色體顯性遺傳[28,32]。SDHC突變幾乎100%表現為HNPGL，但有多發性副神經節瘤傾向，約占19%～31%[29,33-35]。SDHC突變發生率低，據兩項大樣本研究(n=598和n=445)報道，SDHC突變在HNPGL患者中的檢測率分別為3.6%和4.3%[29,33]，患者很少發生嗜鉻細胞瘤或惡性腫瘤。SHDC突變患者中有家族史者約為12%～25%，說明外顯率很低[33]；平均發病年齡為38～46歲。

2.4 SDHAF2 突變傾向于形成多發性副神經節瘤

SDHAF2突變與PGL2相關，研究最早發表于2009年[36]，其為常染色體顯性遺傳，有明顯的母親印記，突變位于11q13.1[30]。目前該基因突變僅見于HNPGL[37]。對含SDHAF2突變的荷蘭大家系的30年隨訪研究發現，該家系3代72個家庭成員中，57例患者含SDHAF2基因突變，且發病年齡較早(平均發病年齡33歲)，50歲時100%發病，均為HNPGL，其中91%有多發性副神經節瘤表現，未發現惡變病例[37-38]。

2.5 VHL 基因新發突變較多且部分為體細胞突變

VHL突變可引起VHL(von Hippel-Lindau)綜合征，位于3p25.3。其是腫瘤抑癌基因，主要調控HIF的活性和細胞增殖，包括血管生成[28]。VHL綜合征是一種常染色體顯性遺傳的多系統腫瘤綜合征，該病平均發病年齡為26歲，65歲時外顯率超過90%，平均生存年齡不足50歲，中樞神經系統血管母細胞瘤和腎細胞癌并發癥為VHL患者最主要的死因[39]。VHL綜合征根據臨床表現可分為無嗜鉻細胞瘤(1型)和有嗜鉻細胞瘤(2型)2種類型，其中VHL2型又分為3個亞型，2A型為有嗜鉻細胞瘤和中樞神經系統血管母細胞瘤，不伴有腎細胞癌；2B型伴有腎細胞癌；2C型僅有嗜鉻細胞瘤，無其他疾病[40]。

HNPGL患者中VHL突變約為0.5%[41]。新發突變約為20%[42]，在散發性PPGL中檢測到體細胞VHL突變為14%[43]。

2.6 與HNPGL發病相關的5種少見基因

SDHA突變與PGL5相關，位于5p15.33，為常染色體顯性遺傳。在副神經節瘤患者中，SDHA突變率為4.5%[44]，但SDHA引起HNPGL較少見[28]。

RET位于染色體10q11.2，是一種酪氨酸激酶受體，調節細胞增殖和凋亡，RET突變與PI3K/v-Akt信號和Ras/RAF/MAPK信號通路的激活相關[28,30]，可導致多發性內分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasia 2，MEN2)的發生。MEN2患者通常首先被診斷為甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)，這也是最常見的臨床表型。目前，僅在3例MEN2患者中發現有HNPGL，且HNPGL不會在MEN2患者中單獨發生[43]。

HIF2A突變可引起Pacak-Zhuang綜合征，位于2p21。2012年首次在2例患者中檢測到HIF2A體細胞突變，1例為副神經節瘤，另1例為副神經節瘤和生長抑素瘤，2例患者均表現為紅細胞增多癥[45]。隨后又發現了4例不同種族的該類型疾病患者，確認了Pacak-Zhuang綜合征的存在。此類患者多在出生或兒童時即表現為紅細胞增多癥，并伴有多發性副神經節瘤和生長抑素瘤[46-47]。到目前為止，僅發現1例患者表現為HNPGL，為頸靜脈球瘤[46]。HIF2A編碼的缺氧誘導因子可調控能量代謝、鐵代謝、紅細胞生成、細胞發育、糖酵解和其他細胞功能。HIF2A突變影響脯氨酰羥基化，從而使HIF2A泛素化和降解失敗。因此，HIF2A突變的蛋白質半衰期延長，導致下游靶向因子內皮素-1、促紅細胞生成素、葡萄糖轉運蛋白1或血管內皮生長因子上調，從而導致腫瘤發生[45]。

NF1基因位于染色體17q11.2，編碼一種GTPase激活蛋白，通過激活Ras-GTPase而發揮作用，參與多種對細胞生長和分化至關重要的信號級聯反應，其表達受損使Ras活性持續增加，導致細胞增殖。NF1突變可導致I型神經纖維瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)[48]，以及MTC和類癌[42]。最新研究發現，體細胞NF1突變與散發性PPGL相關[49]。早在1987年，曾報道1例NF1綜合征患者患HNPGL[50]，但到目前為止，尚無大樣本研究發現NF1患者具有HNPGL的表現[29]。

TMEM127是一種腫瘤抑制基因，位于染色體2q11.2。研究表明，在哺乳動物中敲低TMEM127會影響mTORC1的表達，導致mTORC1的靶點磷酸化增加[28]。TMEM127突變與嗜鉻細胞瘤相關。對PPC患者的遺傳學研究表明，TMEM127突變的患病率較低(約為2%)，在大多數情況下，TMEM127突變患者僅表現為嗜鉻細胞瘤 (單側和雙側)，并分泌高水平的腎上腺素，僅1例表現為雙側HNPGL的病例報道[41,51-52]。

3 小結與展望

近年來對副神經節瘤的遺傳學研究表明，5個基因突變(SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2和VHL)在HNPGL中較常見(表1)。其中，SDHD和SDHAF2突變易導致多發性腫瘤，提示臨床醫生應注意患者整個頭頸部和全身情況，仔細檢查有無多發性副神經瘤的體征和胸腹部隱匿腫瘤所引起的不典型癥狀；SDHB基因突變易導致交感性副神經節瘤且有惡變傾向，是致死的唯一危險因素，提示對此類患者應重點關注腫瘤轉移情況并盡早手術，術后需密切隨訪；SDHD、SDHC和SDHAF2基因突變幾乎100%表現為HNPGL，但SDHC基因突變在HNPGL中檢出率較低，為3.6%～4.3%，而SDHAF2突變目前尚無大樣本的報道；此外，SDHD和SDHB突變的外顯率與年齡相關，年齡越大，外顯率越高。目前，國內尚缺乏大樣本量HNPGL患者基因檢測的報道，未來需加強對HNPGL患者的基因檢測，總結國內人群基因型與表型之間的關系，為HNPGL患者提供可靠的遺傳學咨詢，并進一步指導臨床診療。

表1 與HNPGL發病相關的5種常見基因及其特點

作者貢獻：王璞負責論文構思及撰寫；夏寅指導論文修訂。

利益沖突：無