質子泵抑制劑導致的急性泛發性發疹性膿皰病：基于真實世界的藥物警戒研究

趙 喆，王 濤，唐 彥，陳曉光，趙 彬

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1藥劑科 3皮膚科，北京 100730 2中國醫學科學院 北京協和醫學院 藥物研究所，北京 100050

質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)是一類強效抑制胃酸分泌的藥物，其通過抑制胃壁細胞表面的質子泵(H+-K+-ATP酶)而阻礙氫離子排向胃腔，發揮抑制胃酸分泌的作用，這種作用具有選擇特異性及持續性[1]。PPIs主要用于消化道潰瘍、胃食管反流、幽門螺桿菌感染等疾病的治療，以及預防或治療由非甾體類抗炎藥引起的胃十二指腸潰瘍[2]。急性泛發性發疹性膿皰病(acute generalized exanthemat-ous pustulosis,AGEP)是由藥物導致較罕見的急性發熱發疹性疾病，臨床表現為在皮膚水腫性紅斑的基礎上出現大量非毛囊性、淺表性無菌性膿皰，并伴有發熱及外周中性粒細胞增多。該病具有自限性，皮疹于停藥1～2 周后可自行消退，致死率較低，其常見的致病藥物包括抗生素、鈣離子通道阻滯劑及抗瘧疾藥物等[3]。PPIs導致的AGEP最早由蘭索拉唑誘發[4]，隨后奧美拉唑[5]、泮托拉唑[6]被相繼報道。近年來，部分學者對PPIs誘發的AGEP進行了研究，但病例數量有限，缺乏大規模系統性安全評價[6]。

與臨床隨機對照試驗相比，真實世界研究可提供更為直接的醫療證據，其通過歸納大量的臨床數據，不僅能對臨床試驗進行合理補充，發現未被滿足的醫療需求，還可為臨床試驗設計提供理論依據，并提高其效率[7]，且真實世界研究在上市后藥物安全評估和藥物警戒中發揮重要作用[8-9]。本研究通過對美國食品藥品監督管理局不良反應報告系統(Food and Drug Administration’s adverse events reporting system,FAERS)進行數據挖掘，探討真實世界中不同PPIs與AGEP發病風險的關聯性，并對AGEP發病時間及患者預后進行分析，旨在為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

檢索2004年1月至2020年6月FAERS數據庫中PPIs/AGEP相關的數據。FAERS包含8個子數據集：人口統計信息(DEMO)、藥物信息(DRUG)、不良事件(REAC)、患者結局(OUTC)、報告來源(RPSR)、治療(THER)和用藥指征(INDI)。共檢索到報告 14 570 082 份，根據FDA推薦的方法進行去重(具有相同的CASEID，選擇最新的FDA_DT；CASEID和FDA_DT均相同時，選擇較大的PRIMARYID)，數據篩查去重后，再對相關藥品和不良反應進行檢索。

1.2 檢索方法

依據MICROMEDEX?(Index Nominum)，對所涉及的PPIs藥物的通用名及商品名進行規范化整理，并作為檢索詞。使用國際醫學語詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)中的首選術語(preferred term,PT)“Acute generalised exanthematous pustulosis”(代碼：10062372)和“Photoinduced acute generalized exanthematous pustulosis”(代碼：10070477)作為檢索詞，從而對數據庫中藥品和不良反應字段進行數據映射。

1.3 數據挖掘

應用比例失衡測量法及貝葉斯法的基本原理，采用報告比值比(reporting odds ratio,ROR)、比例報告比值比(proportional reporting ratio,PRR)、貝葉斯置信傳播神經網絡法(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)以及多項伽瑪泊松分布縮減法(multi-item gamma poisson shrinker,MGPS)對PPIs與AGEP的關聯性進行評估，4種算法的公式及信號檢測標準見表1[10-12]。

表1 PPIs與AGEP關聯性評估的算法公式及信號檢測標準

1.4 AGEP的發病時間及預后結局

收集不同PPIs導致AGEP的發病時間及死亡、住院等結局信息。發病時間為EVETN_DT(不良事件發生日期)和START_DT(PPI開始使用日期)之差。處理過程中，注意剔除錄入錯誤(如EVETN_DT早于START_DT)和數據缺失的記錄。

1.5 偏倚控制

采取以下措施控制偏倚：(1)數據預處理時，檢查數據完整性及一致性，對噪音數據進行處理；(2)通過數據映射減少上報偏倚；(3)利用多種信號檢出方法評估PPIs與AGEP的關聯性，以避免數據庫中混雜因素對結果的影響。

1.6 統計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。AGEP患者的基本特征，如年齡、應用的PPIs藥物種類、用藥指征等計數資料以頻數(百分數)表示；不同PPIs導致AGEP的發病時間符合偏態分布，以中位數(四分位數)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；不同PPIs導致AGEP的死亡比例和住院比例的比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

2004年1月至2020年6月FAERS數據庫共報告PPIs相關不良事件192 406例，AGEP相關不良事件4176例，最終162例PPIs導致的AGEP患者納入本研究(圖1)。其中男性74例(45.68%)，女性73例(45.06%)，15例(9.26%)性別信息缺失，平均年齡為(59.38±19.66)歲；各年齡段均有病例分布(圖2)；大部分病例來自歐洲，其次來自北美洲(表2)。2004至2020年，PPIs導致的AGEP病例整體呈增多趨勢，但波動較大，以2019年病例數最多(圖3)。

圖3 PPIs導致的AGEP患者報告年份分布折線圖PPIs、AGEP：同表1

表2 PPIs導致的AGEP患者臨床基本特征

圖1 FAERS數據庫中PPIs導致AGEP病例篩選流程圖DEMO：人口統計信息；DRUG：藥物信息；REAC：不良事件；FAERS：美國食品藥品監督管理局不良反應報告系統；PPIs、AGEP：同表1

圖2 PPIs導致的AGEP患者年齡分布特征PPIs、AGEP：同表1

PPIs藥物主要為奧美拉唑，其次為埃索美拉唑、泮托拉唑。用藥指征方面，主要為胃食管反流病，其次為預防用藥。

2.2 PPIs與AGEP的關聯性分析

2.2.1 不同PPIs與AGEP的關聯性

基于失衡測量法及貝葉斯法4種算法及信號檢測標準對5種PPIs導致的AGEP進行評價。發現泮托拉唑與AGEP的關聯性最強；其次為奧美拉唑和蘭索拉唑，埃索美拉唑與AGEP的關聯性較弱(雷貝拉唑導致的AGEP病例數較少，暫不分析)，見表3。

表3 不同PPIs與AGEP的關聯性

2.2.2 PPIs導致的AGEP患者發病時間

PPIs導致的AGEP患者發病時間的中位數為6(2，12)d，其中奧美拉唑2(2，8.5)d、埃索美拉唑￥9(5.5，18)d、蘭索拉唑9(7，12)d、泮托拉唑3(2，9.75)d，不同PPIs導致的AGEP發病時間無顯著性差異(P=0.133)。除雷貝拉唑外，60.00%～83.33%的患者于用藥后10 d內發病(圖4)。

圖4 不同PPIs導致的AGEP患者發病時間分布PPIs、AGEP：同表1

2.2.3 PPIs導致的AGEP患者預后

3例(1.86%)患者死亡(蘭索拉唑1例，埃索美拉唑2例)，128例(79.50%)患者需住院治療。除雷貝拉唑外，其余PPIs導致的AGEP患者住院比率存在顯著差異(P<0.001)，以埃索美拉唑導致的AGEP患者住院比率最高(91.49%，43/47，失訪1例)，其次為泮托拉唑(88.37%，38/43)、蘭索拉唑(85.71%，12/14)，奧美拉唑(61.82%，34/55)最低。

3 討論

本研究結果顯示，PPIs導致的AGEP患者中，服用的藥物主要為奧美拉唑(33.95%)，其次為埃索美拉唑(29.63%)、泮托拉唑(26.54%)；基于失衡測量法及貝葉斯法的關聯性結果顯示，除雷貝拉唑外，60.00%～83.33%的患者于用藥后10 d內發生AGEP，且以泮托拉唑與AGEP的關聯性最強，其次為奧美拉唑和蘭索拉唑，埃索美拉唑與AGEP的關聯性較弱。除雷貝拉唑外，其余PPIs導致的AGEP患者住院比率均存在顯著差異，以埃索美拉唑導致的AGEP患者住院比率最高(91.49%)，其次為泮托拉唑(88.37%)、蘭索拉唑(85.71%)，奧美拉唑(61.82%)最低。

PPIs的不良反應主要有肝腎損害、視覺損害、消化系統損害以及血液系統損害等，極少發生超敏反應(0.2%～0.8%)[13]。Bose等[14]研究發現，由PPIs導致的超敏反應中，絕大部分(86%)是由IgE介導的速發型(Ⅰ型)超敏反應，而僅有14%是由T細胞介導的遲發型(Ⅳ型)超敏反應。近期，有研究者對27例因使用PPIs而發生超敏反應的患者進行了體外淋巴細胞激活試驗，發現其外周血細胞釋放的穿孔素水平明顯高于正常人[15]，提示PPIs可以導致遲發型超敏反應的發生。AGEP是一種主要由藥物引發的較罕見的急性發熱性疾病，其發病機制至今尚未闡明，有研究認為該病是一種由T細胞介導的遲發型超敏反應[16]，但相關研究較少，需進一步證實。

藥物警戒研究是一項發現、理解、評價并預防藥物不良反應的科學研究，其目的在于提升用藥安全性和臨床合理用藥水平。目前，藥物警戒研究的難點在于如何獲取全面的基于真實世界的藥物不良反應數據，并對其進行深入挖掘，從而為臨床決策提供理論支持。本研究基于FAERS數據庫，并采用失衡測量法及貝葉斯法進行數據挖掘，以探究真實世界中PPIs使用與AGEP的關聯性，并進一步比較不同PPIs導致的AGEP發病時間與預后，為臨床合理用藥提供參考。

本研究結果發現，在FAERS數據庫中，2004至2020年PPIs導致的AGEP病例整體呈增多趨勢，但波動較大，以2019年病例數最多(22.22%)，可能與近年來PPIs廣泛使用相關。值得注意的是，絕大多數病例由專業人員上報(85.81%)，而患者報告的病例僅占3.70%，提示報告的可信度較高。各年齡段均有病例報告，與AGEP流行病學研究結果相近[17]；患者性別方面，盡管有研究報道AGEP病例中女性發病率偏高[18-20]，但多數研究認為AGEP發病無明顯性別差異[21]。本研究AGEP患者男女發病率分別為45.68%、45.06%，其比例接近1∶1，符合既往報道結果。此外，62.96%的患者PPIs藥物使用指征不明確，亦提示可能存在PPIs的不合理使用[22-23]。

本研究進一步采用失衡測量法及貝葉斯法進行數據挖掘，分析了不同PPIs與AGEP的關聯性。結果顯示在5種PPIs中，以泮托拉唑與AGEP的關聯性最強，其次為奧美拉唑和蘭索拉唑，埃索美拉唑與AGEP的關聯性較弱。泮托拉唑、奧美拉唑及蘭索拉唑導致的AGEP在其他個案報道或者回顧性研究中均有提及，其中奧美拉唑的病例報道數最多[5,24]。藥代動力學研究表明，泮托拉唑在所有PPIs中具有最高的血藥濃度-時間曲線下面積和較強的肝藥酶抑制能力[2,25]，這些特點可能造成其相對更易引起AGEP，但確切機制仍需進行深入研究。

本研究中各種PPIs導致的AGEP發病時間無顯著差異，多數服藥者在用藥10 d內出現AGEP相關癥狀，這與AGEP發病急驟的臨床特征相吻合[21]，提示在服用PPIs初期即應對患者體溫變化及有無皮損進行監測。少數患者在長期使用PPIs過程中發生AGEP，提示對于長期使用PPIs的患者，仍需警惕后續發生AGEP的可能，并嚴格評估藥物長期使用的必要性。

AGEP是自限性疾病，停藥后病情可自行緩解，死亡率極低[26]。本研究僅3例(1.86%)患者死亡，亦說明AGEP致死風險較低。但本研究結果顯示，79.50%的患者需住院治療，其中以埃索美拉唑導致的住院比率最高(91.49%)，此外，由蘭索拉唑和泮托拉唑導致的AGEP患者住院比率也均超過85%，提示雖然AGEP致死率不高，但若癥狀嚴重，如持續發熱，皮損廣泛、高齡、多系統受累或免疫受損時，則需住院治療并給予液體、電解質及營養支持[21]。奧美拉唑引起的住院比率顯著低于埃索美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑，可能與奧美拉唑具有較低的生物利用度和血藥濃度-時間曲線下面積相關[2]。

本研究是首個基于真實世界數據有關PPIs導致AGEP的藥物警戒研究，有助于為臨床合理用藥提供參考。但本研究亦存在一定局限性：第一，FAERS數據庫可能存在漏報、信息不準確或缺失，且由于此數據庫缺乏患者既往史、過敏史等信息，故無法完全排除其他疾病的影響；第二，該數據庫僅包含出現不良反應的患者，缺乏患者總數，導致無法獲取疾病發生率等數據；第三，媒體的關注度及研究報道會對不良事件的上報產生影響[27]。盡管存在如上局限性，但本研究仍然能夠展示PPIs導致AGEP的大量關鍵信息，為相關藥物警戒的持續監測提供可能。

綜上，不同的PPIs與AGEP發病的關聯性、發病時間及預后存在差異，臨床醫生需高度警惕使用PPIs導致的AGEP發病風險，針對不同藥物的特點進行個性化監測。

作者貢獻：趙喆負責數據分析及論文撰寫；趙彬負責研究設計及數據挖掘；王濤、唐彥負責數據資料整理；陳曉光負責部分圖表繪制。

利益沖突：無