圍絕經期抑郁癥與下丘腦-垂體-卵巢軸關系的研究進展▲

王洪雪 高 杰 崔艷艷 王志鑫 王杰瓊2,

(1 山東中醫藥大學中醫學院，濟南市 250355，電子郵箱：hongxueing@163.com；2 國家中醫藥管理局重點培育學科中醫情志學學科山東中醫藥大學情志病證研究科研創新團隊；3 山東中醫藥大學藥學院，濟南市 250355)

【提要】 圍絕經期抑郁癥是指在生殖機能旺盛狀態轉向衰退狀態的過程中，由于卵巢功能衰退，引起以情緒低落為主要癥狀的一系列疾病。圍絕經期抑郁癥的發生與工作壓力、社會關系、自身激素水平等多種因素有關。隨著人口老齡化的日益加重，圍絕經期抑郁癥患者將大幅增加，給家庭及社會帶來嚴重影響。下丘腦-垂體-卵巢軸是由下丘腦、垂體和卵巢組成的一個完整而協調的神經內分泌軸。而圍絕經期抑郁癥狀與下丘腦-垂體-卵巢軸有著密切的關系。因此，本文對下丘腦-垂體-卵巢軸與圍絕經期抑郁癥關系的國內外研究進展進行綜述。

圍絕經期是婦女絕經前的一個過渡階段，這一階段體內激素水平下降導致內分泌系統紊亂，可出現明顯的身體和心理問題[1-2]。圍絕經期多發生于45～55歲，平均年齡51歲[3]。抑郁癥是全球最常見的疾病之一，情緒障礙是抑郁癥的核心。有研究表明，女性患抑郁癥的幾率大于男性[4]，且女性在青春期[5]、孕期前后[6]、圍絕經期[7]更易患抑郁癥。圍絕經期對大多數女性來說是相對順利的，但有研究表明，26%～33%的圍絕經期婦女可出現顯著的抑郁癥狀[8]。圍絕經期的持續時間越長，抑郁癥的發病率越高[9]。圍絕經期抑郁癥危害婦女的身心健康，影響日常生活和工作，給家庭和社會造成負擔。而下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary，HPO)軸是女性的生殖內分泌軸，可以通過激素反饋調節和神經調節完成對女性發育、月經周期和性功能的調節和控制[10]。女性圍絕經期HPO軸功能的失調，不僅影響與激素有關的效應器官的功能，還會影響自主神經系統，引起全身一系列復雜的病理變化，導致圍絕經期綜合征的發生，出現圍絕經期抑郁癥狀[11]。因此，本文就HPO軸對女性內分泌系統的影響機制、圍絕經期抑郁癥與HPO軸的關系等內容做一綜述。

1 HPO軸對女性內分泌系統的影響

HPO軸是指由下丘腦、垂體和卵巢組成的一個完整而協調的神經內分泌系統，它的每個環節均具有獨特的神經內分泌功能，并且互相調節、互相影響。分布于下丘腦的促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)神經元可以分泌GnRH，GnRH可調節垂體促性腺激素促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone,LH)的合成和釋放，而FSH和LH可直接作用于卵巢并調節雌二醇和孕酮的分泌[12]。女性的生殖功能具有周期性，對于健康女性而言，卵巢在FSH和LH的作用下發生周期性的排卵和雌二醇/孕酮的生成與分泌，而卵巢分泌的雌二醇/孕酮對下丘腦有關激素的合成、分泌和釋放又有反饋性的調節作用，同時GnRH也能直接抑制卵巢的功能[13]。HPO軸這種自下而上和自上而下的相互作用使得正常情況下女性內分泌維持一種相對穩定的動態平衡[14]。目前研究認為，圍絕經期作為女性從性成熟期走向老年期的過渡階段，其本質就是HPO軸衰老的過程，從而影響其他激素變化[15]；具體表現為卵巢功能衰退，卵泡數量迅速下降，雌孕激素分泌減少，從而對下丘腦和垂體的負反饋調節減弱，下丘腦、垂體功能性亢進，導致GnRH、FSH、LH含量增多，引起HPO軸功能紊亂[15-17]。

2 圍絕經期抑郁癥與HPO軸的關系

HPO軸是女性生理周期維系的關鍵，是女性第二性征的支持者，其任何環節出現問題都有可能導致婦科疾病。圍絕經期女性易出現抑郁癥狀，而圍絕經期抑郁癥的本質是HPO軸老化，此時卵巢功能衰退，卵泡數量迅速下降，雌激素分泌減少，對下丘腦、垂體的反饋性抑制作用減弱，導致下丘腦、垂體功能亢進，從而引起HPO軸功能紊亂，進而影響自主神經中樞及其支配的各臟器的功能，出現圍絕經期抑郁癥狀[15]。

2.1 下丘腦對圍絕經期抑郁癥的影響 下丘腦是較高級的中樞，能夠調節內臟活動和內分泌活動，同時也是HPO軸的啟動中心[18]。下丘腦主要通過分泌GnRH促使垂體前葉分泌并釋放FSH、LH、泌乳素、下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素，進而發揮調節HPO軸的作用[18]。王相蘭等[19]發現，下丘腦和抑郁障礙相關的前額葉邊緣網絡腦區存在功能連接，即圍絕經期女性靜息狀態下下丘腦和抑郁相關網絡及默認網絡存在廣泛功能連接，認為下丘腦和圍絕經期抑郁癥狀可能存在相關性。蔣希榮等[15]研究了圍絕經期抑郁大鼠，發現GnRH神經元上有β內啡肽受體；β內啡肽是一種活力較強的內源性阿片神經肽,具有止痛、抗抑郁、緩解壓力的作用；β內啡肽通過與受體結合可直接抑制GnRH的分泌與釋放，從而起到對HPO軸的良性調節作用。楊亞茹等[20]發現，通過增加圍絕經期大鼠下丘腦中β內啡肽的含量，可抑制GnRH的釋放，進而緩解圍絕經期抑郁癥狀。田碩等[21]認為GnRH及β內啡肽水平的變化可直接反映HPO軸中下丘腦的分泌狀態。方肇勤等[22]發現通過延緩下丘腦的衰老，提高其GnRH轉錄與表達水平，可以改善圍絕經期相關癥狀。姚堯[23]發現，將GnRH激動劑類藥物應用于圍絕經期婦女，能防止卵巢早衰，改善圍絕經期抑郁癥狀。綜上，下丘腦被認為是女性情緒與生殖內分泌系統的關鍵環節。下丘腦分泌的GnRH可通過對HPO軸的調節作用達到改善圍絕經期抑郁癥狀的目的。

2.2 垂體對圍絕經期抑郁癥的影響 垂體在下丘腦分泌的GnRH的調整下分泌FSH、泌乳素、LH，而FSH、泌乳素和LH可作用于卵巢，三者共同參與HPO軸的負反饋調節[18]。研究表明， FSH水平與圍絕經期抑郁等負面情緒有關[24]，FSH水平迅速上升的女性在圍絕經期更有可能出現抑郁癥狀[25]，而FSH水平降低與圍絕經期抑郁癥狀減輕有關[26]；此外，還有研究發現FSH、LH和雌二醇水平的高變異性與無抑郁癥病史的婦女圍絕經期抑郁癥狀的發生率增加有關[27]。許江虹等[28]發現，通過降低圍絕經期抑郁患者血清FSH水平，提高5-羥色胺水平，可以改善圍絕經期的抑郁癥狀。謝冰穎等[29]發現，通過上調大鼠雌激素水平及降低卵巢FSH受體、LH受體表達水平，可以達到治療圍絕經期綜合征肝郁癥的目的。李麗麗等[30]通過抑制圍絕經期抑郁大鼠血清FSH、LH的過度分泌，使雌激素保持在較為正常的水平，從而改善大鼠活動度，達到治療圍絕經期抑郁癥的目的。蘆文娟等[31]認為，通過藥物調節圍絕經期抑郁女性性激素水平(升高雌激素水平，下調FSH、LH水平)，可以有效減輕其抑郁癥狀。因此，通過下調垂體FSH、LH等的分泌水平可以改善圍絕經期女性的抑郁癥狀。

2.3 卵巢對圍絕經期抑郁癥的影響 卵巢是女性重要的生殖器官，受到下丘腦和垂體的調控，但也可以反饋性調節GnRH、FSH、雌激素的分泌。卵巢雌激素水平波動在圍絕經期抑郁癥病因學中的作用一直是醫學界的關注點[8]。雌激素水平波動可能預示抑郁癥狀，尤其是在生活壓力較大的婦女中[27]，而卵巢摘除可能會導致抑郁樣行為的出現[32]。蘇曉云等[33]發現，去卵巢大鼠的糖水偏愛率降低,懸尾實驗中大鼠不動時間延長,說明摘除卵巢的大鼠出現了抑郁樣行為。有研究表明，雌激素變化的敏感性增加可能與圍絕經期抑郁癥的發展有關[8]。Bastos等[34]發現，向去卵巢大鼠海馬及杏仁核注射雌激素能夠減弱大鼠的抑郁行為。因此，卵巢功能衰退會導致情緒異常的出現，而長期處于抑郁、憂傷等負面情緒的壓力下，不僅可以影響HPO軸功能，還可以直接影響卵巢功能[35]。

3 基于HPO軸的圍絕經期抑郁癥治療

目前，從HPO軸角度出發治療圍絕經期抑郁癥具有很好的療效。現代醫學多采用雌激素替代療法治療圍絕經期抑郁癥，研究發現，單用雌激素可以有效緩解圍絕經期抑郁癥狀[36-37]。傳統醫學治療本病的方法較多，王貴賢等[38]采用舒肝顆粒治療圍絕經期抑郁患者，可以提高患者雌二醇水平，降低FSH、LH水平，改善圍絕經期抑郁癥狀；蔣希榮等[15]發現電針刺激能夠良性調節圍絕經期抑郁大鼠紊亂的HPO軸功能，改善圍絕經期抑郁癥狀。此外，郭莉等[39]采用舒肝解郁膠囊聯合氟哌噻噸美利曲辛治療圍絕經期抑郁癥，可以降低患者外周血FSH及LH水平,升高雌二醇水平，起到改善抑郁癥狀的作用。綜上，無論是從現代醫學還是傳統醫學的角度來看，基于HPO軸治療圍絕經期抑郁癥均可以達到治療的目的。

4 小 結

近年來，隨著老齡化和社會壓力的不斷增加，圍絕經期抑郁癥的發病率也隨之增加，其作為一種特殊時期的抑郁癥狀，已經成為臨床研究的熱點。目前認為圍絕經期女性卵巢功能衰退，雌激素分泌減少，機體一時難以調節及適應從而導致的HPO軸系統功能失調，是出現抑郁癥狀的主要原因。但目前對下丘腦、垂體等腦問題的研究還不充分。此外下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸和圍絕經期抑郁癥也有著復雜的關系[40]。因此下一步我們仍需要進行更多的研究來證明圍絕經期抑郁癥與HPO軸的關系。