自動瞳孔測量技術在急危重癥應用的研究進展

師琳，吳春雙，張茂

(浙江大學醫學院附屬第二醫院急診醫學科 浙江省嚴重創傷與燒傷診治重點實驗室浙江省急危重癥臨床醫學研究中心，杭州 310009)

在急危重癥監護病房中，瞳孔檢查是最常用的監測手段之一，其內容主要包括瞳孔尺寸、形狀、對稱性和對光反應等[1]。臨床醫師可通過瞳孔檢查及其變化，快速評估患者的中腦功能及神經預后[2]。在國內，目前仍主要依靠傳統的直尺和瞳孔筆進行主觀評估，其操作雖簡單便捷，但結果描述粗糙模糊，如“靈敏”“遲緩”或“無反應”等[3]。當急危重癥患者的瞳孔尺寸或光反應發生細微變化時，主觀評估難以準確測定[4]，甚至可能因此延誤診療。同時，檢查經驗的不同以及非標準化光源的因素也使得傳統瞳孔測量結果的可靠性有限。

自動瞳孔測量技術的出現為瞳孔檢查提供了更可靠的方法，其不僅能夠提供標準化光源，自動定量地測量和記錄瞳孔的尺寸、光反射[5]，還能測定瞳孔擴張反射[6]。Couret等[4]采用傳統手動測量和瞳孔測量儀對腦損傷患者進行瞳孔檢查，結果發現與瞳孔測量儀相比，傳統手動測量瞳孔尺寸的誤差率達39%，且光反應的評估亦不夠精準。另一研究也發現，在瞳孔尺寸、形狀和反應性方面，兩名檢查者的一致性僅中等水平[3]。基于自動瞳孔測量技術的巨大優勢，該技術已被廣泛應用于國外急危重癥的臨床實踐，且出現大量相關臨床研究。然而其在我國的發展和研究仍處于初級階段。因此，為了更好地推動自動瞳孔測量技術在國內的進一步探索與臨床應用，現就自動瞳孔測量技術在急危重癥應用的研究進展予以綜述，以為今后的研究提供參考。

1 瞳孔生理學

瞳孔正常直徑為2～5 mm，其直徑的變化受瞳孔括約肌和瞳孔開大肌的調控，分別接受副交感神經和交感神經的支配[7]。瞳孔反射包括瞳孔光反射和瞳孔擴張反射，其中光反射是光激活視網膜光感受器和視網膜神經元發出信號，沿視神經、視交叉和視束，到達中腦頂蓋前區的Edinger-Westphal核。然后，副交感神經纖維通過動眼神經和睫狀神經節的突觸離開Edinger-Westphal核，支配瞳孔括約肌引起瞳孔縮小[7]。而瞳孔擴張反射是通過傷害性刺激(如皮膚電刺激、皮膚切開或氣管內吸引)等激活交感神經，支配瞳孔開大肌而引起的瞳孔擴大[8]。

2 自動瞳孔測量技術

與傳統主觀評估不同，自動瞳孔測量技術不依賴主觀和不精確的描述，其核心是一系列瞳孔的紅外攝影圖像，并根據瞳孔尺寸隨時間的變化進行計算[5]，提供包括瞳孔尺寸、瞳孔光反射及瞳孔擴張反射等方面的參數。目前，國際上的瞳孔測量儀主要由法國IDMedTM公司和美國NeurOpticsTM公司生產。雖然兩種產品的型號不同，但基本設置和功能相近，均由紅外發光二極管、數字攝像機、數據處理器、鍵盤、標準化光源以及液晶顯示屏組成，并可自動定量測量多個瞳孔參數，包括瞳孔最大尺寸、瞳孔最小尺寸、收縮速度、擴張速度、潛伏期、收縮百分比等[9]，其中健康志愿者瞳孔收縮百分比的平均值為(40±7)%[4]。

基于設備型號的不同，還可獲得額外的瞳孔參數，其中NeurOpticsTM公司型號為NPi-200的瞳孔測量儀可計算神經瞳孔指數(neurological pupil index，NPi)，它是由上述多個參數計算得出的標準化參數，范圍為0～5，>3表示瞳孔光反應正常，<3表示瞳孔光反射異常[10]，目前主要應用于神經預后評估的研究。而IDMedTM公司型號為Neurolight-AlgiScan的瞳孔測量儀還可進行瞳孔擴張反射以及瞳孔疼痛指數(pupillary pain index，PPI) 的測定[11]。該設備可對前臂尺神經支配的皮膚區域釋放電刺激(100 Hz)，強度從10 mA開始，每秒自動遞增10 mA直至60 mA，當瞳孔尺寸較基線增加>13%時，電刺激自動停止，并獲得瞳孔擴張百分比以及PPI值。PPI值范圍為1 (60 mA刺激3 s，擴張百分比仍<5%，無痛感)～9 (10 mA刺激1 s，其擴張百分比>13%，高痛感)[11]，目前主要應用于評估麻醉和鎮痛深度的研究。

3 自動瞳孔測量技術在急危重癥中的應用

3.1心臟停搏患者的早期預后預測 瞳孔光反射的測定是心臟停搏后發生缺氧缺血性腦損傷后進行神經預后評估的重要組成部分。當機體發生腦缺氧時會導致瞳孔擴張，光反射抑制[12]。復蘇期間瞳孔光反射微弱，傳統的人工評估難以測量，但應用瞳孔測量儀不但能克服這一問題，還可預測復蘇效果。有研究利用瞳孔測量儀評估了30例心臟停搏患者復蘇期間的光反射，發現高達83%的患者在復蘇期間存在光反射，且持續存在或缺失少于5 min與自主循環恢復(return of spontaneous circulation，ROSC)相關[13]。同時，Yokobori等[14]研究也證實了瞳孔定量指標可預測ROSC。但目前對于預測ROSC的具體瞳孔定量參數，以及與傳統復蘇指標(呼吸末二氧化碳、冠狀動脈灌注壓等)相關的證據仍缺乏，未來需更多臨床研究進行探索。

對于成功復蘇后的心臟停搏患者，神經預后預測已轉向多模式的方式，包括臨床檢查、血液生物標志物和腦成像等[15]。美國心臟協會指南建議應至少在ROSC后72 h再行標準的瞳孔檢查[16]，且雙側瞳孔光反射缺失是神經預后不良的有力指標。伴隨自動瞳孔測量技術的發展，以及瞳孔收縮百分比和NPi值在臨床研究中應用的增多，更加早期的神經預后預測成為可能。多項研究證實，復蘇后72 h內的瞳孔收縮百分比可預測心臟停搏患者的不良神經預后[17-20]，但并未得出一致的預測臨界值，可能是研究多為單中心、小樣本、非雙盲，且研究僅測定了瞳孔收縮百分比等原因所致。而NPi值的引入為瞳孔定量測量提供了一個更標準化、全面的指標，與瞳孔收縮百分比不同，NPi值幾乎不受藥物和環境光的影響[10，21]。Oddo等[21]首次嘗試利用NPi值預測心臟停搏后的神經預后，并發現ROSC后1～3 d的任何時間點NPi值≤2均可預測不良預后，且陽性預測值甚至可達100%。Obling等[22]研究也證實，NPi值可預測神經預后(臨界值為2.40)。此外，自動瞳孔測量技術還有助于提高體外膜肺氧合治療患者預后判斷的靈敏度[23-24]。因此，可考慮將自動瞳孔測量技術作為心臟停搏患者多模態預測的潛在方法之一提高預測的準確性，但由于尚未得出一致的預測臨界值，未來仍需大規模臨床研究進一步探索。

3.2顱腦損傷患者的顱內壓升高及預后預測 瞳孔檢查，尤其是瞳孔光反應，是顱腦損傷患者的重要監測項目，且已成為常用預后模型的重要組成部分[25]。其原理可能是顱腦損傷后升高的顱內壓引起腦干功能改變，進而影響瞳孔尺寸、對稱性及光反應等[26]。而自動瞳孔測量技術的應用，尤其是NPi值的引入，可為顱內壓的升高[27-30]和臨床預后不良[10，26]提供重要線索。研究發現，與NPi值正常者相比，NPi值<3的顱腦損傷患者顱內壓升高[27]；McNett等[28]首次評估了連續瞳孔測量與顱內壓之間的相關性，也發現NPi值與顱內壓水平呈負相關。除監測顱內壓的升高外，NPi值也被證實可用于評估滲透治療[26]效果，在使用甘露醇或高滲鹽水降顱內壓治療后，NPi值顯著升高[31]。此外，有研究發現NPi值與格拉斯哥昏迷評分相關[10]，且顱腦損傷患者中持續存在異常NPi值者預后更差[26]。因此，動態定量地監測顱腦損傷患者的NPi值變化，在顱內壓監測和預后評估中具有一定價值，可輔助臨床醫師盡早確定或調整治療方案。

此外，自動瞳孔測量技術在其他類型的顱腦損傷中也具有潛在應用價值。瞳孔定量指標可能與腦卒中患者的中線移位[32]和神經功能惡化相關[33]。而NPi值不僅能反映蛛網膜下腔出血的臨床嚴重程度[34]，其突然降低還可預測遲發性腦缺血的發生[35]。同時，該技術還可能早期預測腦疝的發生[36]，輔助指導腦疝的預防和治療。然而，自動瞳孔測量技術在上述臨床環境中的研究尚處于初步探索階段，多為病例報道或小樣本、單中心的研究。定量瞳孔指標與其他臨床常用預后指標(如格拉斯哥昏迷評分)的相關性也尚未確定，需更多前瞻性、大樣本研究進一步驗證。

3.3危重癥患者鎮痛水平監測 危重癥患者多由于各種原因需接受鎮靜鎮痛治療，鎮痛不足或過深均可能會對患者預后產生不良影響[11]。在進行傷害性操作前，準確預測患者的鎮痛水平非常重要。目前疼痛評估的金標準仍為患者的自我報告[37]，對于因插管等原因無法自我報告的患者，可依賴行為疼痛評分[37]或心率血壓等指標，但可靠性有限。瞳孔擴張反射是機體在受到傷害性刺激后產生的自主反應之一[2]，其被證實是較血流動力學改變或腦電雙頻指數更早和更靈敏的疼痛預測指標[38-39]。Aissou等[40]研究發現，全身麻醉術后，加壓切口后瞳孔擴張百分比>23%可預測輕度以上疼痛。接受鎮靜及機械通氣患者，在10、20、40 mA電刺激下，瞳孔擴張百分比分別>1%、5%、13%可預測氣管內抽吸操作前的鎮痛不足[41]，但患者對40 mA電刺激耐受性較差，不僅引起心率、呼吸改變，還會增加額外疼痛[41]。在麻醉患者中，瞳孔擴張百分比可隨電刺激強度的增加而增加[42]。因此，雖然瞳孔擴張百分比對疼痛和鎮痛深度評估有確切價值，但考慮到個體對不同類型和強度的傷害性刺激的敏感性與耐受性不同，故尚無法得出可靠結論。

瞳孔測量儀Neurolight-Algiscan的上市很好地解決了此問題。該設備可釋放從10 mA遞增至60 mA的電刺激，每秒遞增10 mA，當瞳孔擴張幅度超過13%時，電刺激自動停止，并根據最終的電刺激強度顯示相應的PPI值(分值1～9)[43]。以PPI值代替瞳孔擴張百分比評估鎮痛水平，可避免過高的刺激強度對患者帶來的潛在傷害，為鎮痛水平監測提供了更安全可靠和標準化的參數。在全身麻醉患者中給予阿片類鎮痛藥后，可觀察到PPI值較前明顯下降[6，8,44]。同時，PPI值也可用于術后拔管前的疼痛評估，且與疼痛評分顯著相關[45]。在危重患者中，PPI值還能用于預測患者氣管內抽吸時是否鎮痛不足，且PPI≤4時表明鎮痛深度良好[11]。因此，對于不能清楚表達痛覺的危重癥患者，可通過測量傷害性刺激引起的瞳孔擴張反射來評估鎮痛水平，并有望根據PPI值調整阿片類鎮痛藥物在重癥監護病房的使用，避免鎮痛不足或過深。

此外，Berthoud等[46]初步探索了應用PPI值指導心臟外科手術期間鎮痛方案的可能，結果發現其可減少術中阿片類鎮痛藥物劑量，且未增加術后嗎啡用量及慢性疼痛發生率。且上述研究與Sabourdin等[47]利用瞳孔直徑指導術中鎮痛方案的結果相同。然而，由于研究中PPI值沒有連續測量，瞳孔直徑也是瞬時測量獲得，該技術在術中指導鎮痛方案的價值仍需進一步研究驗證。

3.4危重癥患者譫妄的早期預測 在急危重癥監護病房中，譫妄是患者常見的神經系統并發癥之一，尤其是接受長時間機械通氣和鎮靜治療者。發生譫妄的病理生理學機制較復雜，可能與神經炎癥的激活相關[48]。目前主要依靠綜合預測評分進行譫妄預測[49]，仍缺乏可量化的監測工具。而自動瞳孔測量技術的出現為危重癥患者的譫妄預測提供了一個新方向。Yang等[50]發現，全身麻醉術后入住監護病房15 min的瞳孔收縮百分比和擴張速度是預測早期譫妄的良好指標，且優于其他非瞳孔參數。此外，Favre等[48]首次評估了自動瞳孔測量技術在接受鎮靜機械通氣患者中預測譫妄的潛在價值，發現入院第3天瞳孔收縮百分比較低與譫妄風險增加相關，而實際上患者平均在入院后8 d出現譫妄[48]，提示瞳孔參數改變可能先于譫妄臨床癥狀數天出現。綜上可知，自動瞳孔測量技術在危重癥患者譫妄的早期預測中具有潛在價值，但未來仍需多中心、大樣本研究進一步驗證。

4 小 結

自動瞳孔測量技術作為瞳孔檢查的一種新型便攜工具，與傳統瞳孔檢查相比，不僅提高了測量的精確度、可靠性和可重復性，還可提供定量的瞳孔參數。隨著越來越多的研究開展，自動瞳孔測量技術在急危重癥領域的潛在應用價值獲得更多關注，但目前該技術仍存在一些不足：①當存在眼眶周圍水腫、白內障、假眼及其他妨礙瞳孔觀察的面部和眼睛損傷等臨床情況時，難以進行自動瞳孔測量[51]；②瞳孔測量結果的一致性會受環境亮度的影響[52]，在標準亮度下或使用配有不透明橡膠杯的瞳孔測量儀進行測量可減少環境光照條件的影響，提高結果的可靠性。未來隨著臨床研究的不斷開展和技術的不斷進步，可能實現該技術在急危重癥領域中的實際應用和推廣。