3D打印技術在婦產科的應用現狀及潛力

鄒運，劉曉巍

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院產三科，北京 100026)

3D打印技術，又稱為增材制造技術或快速成型技術，是一種基于數字信號，應用粉末狀或液態金屬、塑料等黏性材料，采用噴射、擠壓、熔融、燒結、光固化等方式逐層堆積快速制造實體器件的制造技術[1-2]。3D打印技術按照所用材料不同可以分為金屬打印和非金屬打印兩大類；按照成型工藝不同可以分為選擇激性光燒結、選擇性激光熔融、電子束熔融、熔融堆積成型、立體光固化成型和分層實體制造等[3]。

自20世紀80年代以來，3D打印技術逐漸開始應用于各個領域，而隨著Hull等在1984年第一次利用計算機建模并3D打印出實體器件標志著3D打印技術的誕生[1-2]。近年來，3D打印技術廣泛應用于醫藥相關的各個方面，特別是應用于骨科、口腔頜面外科、耳鼻咽喉頭頸外科、泌尿外科疾病的輔助診斷、術前設計及手術模擬等[4-7]，與傳統手術相比，該技術的出血量少、手術時間短、切除范圍更準確。因此，3D打印技術精準、直觀、高仿真、可操作等優勢也逐漸得到廣大臨床醫師的認可。3D打印技術在婦產科領域也進行了多項嘗試，如醫學設備制造，疾病的輔助診斷、術前設計、模擬手術，醫學教育，生物工程等。現就3D打印技術在婦產科領域的應用進展進行綜述。

1 3D打印在婦產科醫療設備個性化制造中的應用

3D打印技術因材料來源多樣、成型速度快、分辨率高、準確性好、可靠性強和可重復性等優勢，在制造醫療設備方面被廣泛應用，如手術工具、導向裝置、劑量輸送裝置、植入物等[8-12]。目前，3D打印技術在婦產科的手術和治療工具的制造中也有一些初步嘗試，如Stitely和Paterson[13]將3D打印圓柱形連接管應用于擴清術，解決了術中器械匹配不良的問題，并取得了較好的手術效果；Barsky等[14]應用3D打印定制硅膠子宮托治療無匹配子宮托的盆腔器官脫垂、壓力性尿失禁和宮頸機能不全的患者；Hakim等[15]設計了一種3D打印陰道擴張器來量化評估豬陰道組織拉伸過程中的生物力學變化，進而探究陰道傷口愈合的機械轉導和陰道疾病的無創評估；Acién等[16]則根據患者特點定制3D打印陰道假體來治療Rokitansky綜合征、睪丸女性化綜合征等先天性陰道發育異常疾病，定制假體實現了解剖和功能的雙重替代，取得了較為滿意的效果。此外，Gruijthuijsen等[17]應用該技術在定制胎兒鏡中進行了初步嘗試。

3D打印用于醫療設備制造主要解決了一些新型設備不能批量生產的問題，滿足個性化醫療需求的同時，還可快速制造器件，節省開模成本。但婦產科定制個性化醫療設備的質量和安全性還有待進一步驗證，需要相關行業標準進行規范。同時，該技術的廣泛應用還必須考慮打印的可行性和技術、材料成本問題。

2 3D打印在婦產科疾病診療中的應用

3D打印技術的數據來源于影像學，且更具直觀、可視、立體的特性，可以幫助臨床醫師清晰準確地評估患者病情。人體解剖學存在個體差異，而3D打印模型可以高度還原真實的個體解剖結構，便于制訂手術計劃和進行模擬手術。因此，3D打印技術對傳統影像學手段診斷困難的疾病(如胎兒畸形的產前診斷)具有明顯優勢。

2.1疾病輔助診斷 對于評估胎兒在宮內的情況，特別是可疑存在結構異常性疾病時，其診斷和治療決策高度依賴于影像學檢查，但目前影像學多為二維平面圖像，因此診斷存在一定難度。VanKoevering等[18]應用3D打印胎兒頜面部解剖模型進行產前診斷，評估唇腭裂胎兒的氣道阻塞情況，并制定了正確的治療方案，避免了不必要的引產，獲得了較好的預后；Haba等[19]將孕期磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)數據進行3D打印，測量胎兒骨骼各維度徑線，以評估胎兒發育的情況；還有研究通過對胎兒的超聲、CT和MRI數據進行3D打印來產前診斷連體兒、腦膨出、骶尾部畸胎瘤、頸部淋巴管瘤、軟骨發育不全、前腦無裂、阿佩爾綜合征、股骨發育不全等胎兒畸形，以確定是否需要終止妊娠以及預判胎兒預后，并嘗試根據打印模型對胎兒父母提供遺傳咨詢服務[20-22]；Ruedinger等[23]將4D Flow MRI與基于胎兒超聲心動數據的3D打印技術相結合，為研究正常和異常胎兒心臟內血流模式以及評估形態變化對心臟內血流的影響提供了新的方式；Sandrini等[24]則應用micro-CT數據對胎兒的心臟解剖結構進行等比例以及放大5倍的3D打印，以達到診斷法洛四聯癥、左心發育不全、右心室雙出口、房室間隔缺損等胎兒先天心臟畸形的目的；Huang等[25]對比基于時間-空間相關成像技術超聲數據的胎兒3D打印模型與超聲心動圖或尸檢測量數據，從尺寸精度和效果精度兩方面進一步證實了3D打印技術的準確性和可靠性；此外，對于雙胎輸血綜合征患者胎盤血管的定位上，3D打印技術也起到了一定的輔助作用[26]。

2.2術前計劃和模擬手術 3D打印技術也廣泛用于婦產科手術的術前計劃和模擬手術。Baek等[27]制作了3D打印子宮模型來評估宮頸癌患者腫瘤的體積和輪廓特征，以確定最佳的手術范圍，盡可能地保留生育功能，同時模擬了手術過程，最終使患者獲得了滿意的預后；而Li等[28]進一步將宮頸癌患者的盆腔自主神經及其相關器官的MRI數據三維重建，高度還原神經分布及與周圍器官的解剖關系，以期將3D技術應用于保留神經宮頸癌根治術的神經導航；Chen等[29]則應用3D打印模型對2例胎盤植入的患者進行剖宮產及子宮切除術的術前指導，制定手術計劃，使得手術時間縮短，出血量減少。Wang等[30]應用3D打印技術來評估1例雙陰道、雙子宮患者的生殖器解剖結構，并指導宮腔鏡下子宮和陰道縱隔的切除，結果顯示手術效果良好，患者于6個月后自然受孕；Towner等[31]嘗試將3D打印技術應用于子宮肌瘤剔除術的手術模擬。對于術前計劃和模擬手術，3D打印技術可以優化影像學的輔助功能，個性化地展現患者的真實解剖結構，幫助手術醫師更準確、快速地完成手術。

2.3模型誤差及存在的問題 對于3D打印輔助術前設計或模擬手術，誤差和精度是臨床醫師最關注的問題。有研究顯示，熔融堆積成型、立體光固化成型等打印技術所制作的醫學模型空間誤差為1.19～2.22 mm[32]，最大絕對誤差和相對誤差分別為0.45 mm和1.10%[12]，這一誤差范圍符合臨床要求。但目前3D打印技術還面臨諸多挑戰：①應用3D打印進行術前計劃和模擬手術的精度標準、行業規范尚未統一，均處于嘗試和個案報道階段。而由于打印設備、打印技術和打印材料的多樣性，精度和質量參差不齊。另外，一些3D打印設備雖然具備較好的工業參數和精度，但該類設備和所需打印耗材成本也相對較高。②目前專職的醫工交互人才較少，重建圖像和制造模型不能滿足醫療需求。同時，與市售批量生產的產品相比，3D打印個性化醫學模型缺乏嚴格的測試和評價，可靠性差。③并非所有婦產科疾病都需要采用該技術進行輔助診療，3D打印技術僅適用于診斷困難或手術復雜的患者。

3 3D打印在婦產科教學中的應用

近年來醫患關系緊張使低年資醫師缺乏臨床實踐操作的機會，而3D打印技術為解決該問題提供了新思路[7，33]。Maneas等[34]應用凝膠蠟材料制作基于胎兒胎盤解剖結構的3D打印模型來創建胎兒特異性超聲體模，用來模擬超聲檢查。凝膠蠟是具有可廣泛調節的超聲特性和機械特性的材料，可以滿足制作用于超聲訓練模型的需要。Balaya等[35]應用3D技術制作了女性骨盆解剖模型，應用于醫學教學，利用逼真且可以交互式的3D矢量模型可以清晰地提取并學習任何單獨的女性盆腔器官。Bartellas等[36]將3D打印出血的宮頸癌模型應用于縫合教學，運用不同材料進行混合打印，以達到仿真的效果，且成本較低；Goudie等[37]應用12種不同有機硅材料制作了產后會陰裂傷的3D打印模型應用于青年醫師的縫合訓練，與傳統的商業模型相比其價格低廉，而相較于傳統的牛舌或合成海綿等縫合模型，3D打印硅膠模型的視覺體驗更逼真；Comeau等[38]則應用3D打印硅膠陰道硅膠模型來模擬性侵犯后的陰道裂傷縫合，同樣獲得了高度真實的訓練感受。Nikitichev等[39]和Poulsen等[40]利用3D技術重建了胎盤模型，觀察胎盤脈管系統的分布，以研究胎盤功能和進行胎盤脈管相關疾病的教學。3D打印技術也被用于胎兒先天性心臟畸形的教學訓練，且學習效果優于單純時間-空間相關成像技術超聲的訓練[41]。此外，3D打印技術還用于瀕死剖宮產、腹腔鏡下子宮肌瘤剔除等手術的模擬教學[31，42]。

對于婦產科醫師的醫學教育，有限的解剖標本和臨床實踐機會限制了年輕醫師的快速成長，而3D打印技術應用的嘗試為年輕醫師的成長提供了高效、便捷的途徑。一方面，年輕醫師擁有更多的操作機會，更容易熟悉解剖結構和掌握手術技巧；另一方面，年輕醫師在實際操作前有充足的經驗，可以減少操作錯誤的發生。但最主要的問題是模型與真實人體間存在細節差異，如模型的精度以及打印材料對人體組織的仿真度是未來研究的重點。因此，選擇精準、可靠、合適的打印技術和材料是3D打印技術優勢發揮的關鍵。

4 3D打印在婦產科組織工程領域的應用

最初，由于材料種類有限，且部分材料具有生物毒性，3D打印技術僅限于形態打印。隨著技術的進步，越來越多具有生物相容性的材料被開發，這為該技術進一步應用于組織工程提供了可能。近年來，3D打印技術不僅被用于骨組織、軟骨組織、神經組織、心臟瓣膜以及皮膚組織的再生[43-50]，也被用于婦產科組織工程領域。Laronda等[51]使用3D打印微孔水凝膠支架來制造生物卵巢假體，并探索出適合接種卵泡存活的支架微孔形狀以及空隙度，高度恢復了滅菌小鼠的卵巢功能。Lee等[52]使用3D打印技術開發了一種生物相容羊膜替代裝置，其由聚己內酯框架和脫細胞羊膜衍生的水凝膠組成，用于恢復羊膜缺損，并且在妊娠母豬模型上得到了成功。這種羊膜替代裝置為解決因行胎兒鏡手術造成的醫源性胎膜破裂提供了一種新的治療方式。Souza等[53]利用磁性3D生物打印技術建立人類子宮肌層細胞環狀3D體外模型，用以研究子宮對不同藥物種類及劑量的收縮反應。這一新系統將作為評估人類分娩生理學的有效工具，同時實現多種藥劑和條件的高通量測試。Ding等[54]通過3D生物打印制作了名為GelMA的模型來研究滋養細胞的侵襲現象，從而研究胎盤的關鍵功能，該模型還可以測量侵襲細胞與其他組織成分的相互作用；Tian等[55]則通過對大鼠陰道各種細胞信息的測量，獲得了3D打印大鼠陰道的立體數據和空間結構信息；Alkmin等[56]應用一種通過多光子激發聚合法制造的3D打印膠原蛋白及其類似物支架來模擬卵巢癌中細胞外基質膠原蛋白高度重塑的過程，進而研究其對細胞功能的影響以及細胞基質的相互作用。這一支架具有亞納米級的微觀結構，而傳統技術無法實現。

目前，3D生物打印技術應用于臨床仍存在一些問題：①尚沒有足夠的數據證實通過3D生物打印技術建立的細胞、組織、器官可以穩定的保持生物活性并發揮相應的生物功能；②在人體中應用該技術是否存在一些難以預估的并發癥(如免疫排異、生物毒性)仍不明確；③經濟成本較高；④一些國家的政策法規、倫理要求等限制。

5 小結與展望

隨著醫學的發展，醫患雙方對醫療質量均有了更高的要求，而對疾病精準診斷和個性化治療是目前追求的共同目標，3D打印技術為實現這一目標提供了新的方向。3D打印在疾病診斷、術前計劃等方面的應用是基于患者影像學數據，未來應將模型打印與影像數據采集一體化，優化技術路線，通過影像醫師把關，最大限度地確保模型的精準性和可靠性。此外，應加快行業標準的制定，規范醫療設備制造、疾病輔助診斷、術前設計等流程。在婦產科領域，3D生物打印已對子宮肌細胞環、卵巢生物假體和人工羊膜等進行了成功的嘗試。同時，3D生物打印仍有更多潛力有待發掘，如對于因癌癥等疾病需要切除卵巢、子宮或外陰等器官的患者，生物打印組織可以嘗試進行器官重建，達到解剖或功能上的替代。對于孕早、中期胎膜破裂，打印生物相容支架可以被用來誘導胎膜的生長修復。此外，打印的細胞和組織可以研究疾病發生發展機制和模擬藥物在人體內的作用過程，相較于實驗動物與人體更接近，同時減少實驗動物的使用數量。但目前3D生物打印技術在婦產科的探索還處于初級階段，真正應用于臨床仍需要深入研究。