臨床指南在精確醫學時代面臨的挑戰

吳家睿

《希波克拉底誓言》被奉為醫學界的“圣經”。為了保持這部誓言與時俱進，從1948年起，世界醫學會每隔若干年就對它修訂一次，目前已做了八次修訂(現為《日內瓦宣言》)。在現代版的《希波克拉底誓言》中，特別強調了醫學職業的規范性：“我將用良知和尊嚴，按照良好的醫療規范來踐行我的職業。”而當今的醫學主流模式——“循證醫學”(evidence-based medicine)正是重視這種醫療規范的體現。不同于依賴于個人經驗的傳統醫學，循證醫學主要依靠基于醫學證據制定的“臨床實踐指南”(clinical practice guideline,簡稱“臨床指南”)進行醫療實踐活動。臨床指南目前已經被廣泛用于各種疾病的診療決策。美國的臨床指南庫——國家指南庫(National Guideline Clearinghouse)收錄近3 000個臨床指南，基本覆蓋了臨床的各種需求。同樣，中國醫學界也制定了大量的臨床指南，截至2016年已發表的臨床指南達到了664個[1]。然而，隨著精確醫學(precision medicine)時代的到來，臨床指南迎來了全新的、巨大的挑戰。

1 臨床證據：從減少試驗偏倚到關注個體差異

臨床指南的價值源自臨床研究獲得的試驗證據。由于從不同類型的臨床研究獲得的證據水平或質量有所差別，因此國際醫學界把臨床證據分為了不同的等級。按照目前國際上廣泛認可的“GRADE”分類標準，通過“隨機對照試驗”(randomized controlled trial，RCT)獲得的證據被認為是高質量的，定為1級。RCT之所以成為循證醫學的“金標準”，主要有兩個特點：首先是基于臨床試驗統計學規范或指導原則的試驗設計，例如，受試者的數量通常要根據試驗假設或臨床終點來進行計算；其次是嚴格招募受試者并進行試驗組和對照組的隨機分配。換句話說，RCT通過這種嚴格控制的試驗條件和受試者的隨機分組方式能夠顯著減少試驗偏倚，盡可能地排除了個體差異對臨床試驗結果的影響，進而讓試驗結果能夠進行合理的統計學檢驗和評判。

由此可見，通過RCT得到的臨床指南證據的最主要優點是，建立了排除個體差異的規范性診療指導。但是，臨床指南的統計性證據給出的診治方案只是一種概率有效性，對于具體的個體而言，其療效往往不夠“精確”！據2015年Schork博士研究發現：“排在美國藥物銷售收入前十名的藥物有效率并不理想，其中有效率高的藥物是4名服藥人中1個有效，而差的藥物則是25名服藥人中1個有效。”[2]為了應對RCT的非個體化研究特征帶來的精確性低的挑戰，國際上興起了重視個體化診療的“精確醫學”，并為此發展出了許多新型的臨床研究模式。

不久前，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)提出了一種稱為“主方案”(master protocols)的新型臨床試驗。這種“主方案”試驗包括了三種研究類型：籃型試驗(basket trial)——針對多種疾病或疾病亞型的患者，研究單一的治療方案；傘型試驗(umbrella trial)——針對同樣的疾病但分子變化不同的患者，研究多種治療方案；平臺試驗(platform trial)——在單一疾病背景下以連續和動態的方式研究多種治療方案，關鍵是要通過評估來動態地調整這些藥物何時進入或退出試驗平臺[3]。

藥物的籃型試驗和傘型試驗目前已廣泛開展并獲得了一定的研究成果。例如，在一項針對TRK基因抑制劑Larotrectinib的“籃型試驗”中，按照一個共同的靶標——TRK基因融合突變，共納入了13種不同類型的55名實體瘤患者，發現在這些具有不同腫瘤類型的患者中僅有5人對該藥沒有很好的響應，表明該藥適用于所有含TRK基因融合突變的腫瘤患者；美國FDA據此在2018年批準了Larotrectinib上市，成為首個通過“籃型試驗”獲批的創新藥物。2020年7月，在英國《自然》雜志上發表了一項世界上最大規模的針對非小細胞肺癌的傘型試驗(National Lung Matrix Trial,NLMT)，該試驗入組了302個非小細胞肺癌患者，并根據22種基因變異的生物標記物把這些患者分為19個靶向治療單臂試驗組，每一組靶向治療單臂針對特定基因突變型的患者[4]。與RCT相比，NLMT提供一種更加靈活的方法，可以有效保證一旦新藥和藥物組合的效果有變化，患者就可以立即加入或輕易退出試驗。正如作者在文章結束時所說，“希望能夠從NLMT獲取的最新數據中學習到如何更有效地開展新一輪的精確醫學研究”[4]。

這些新型臨床試驗的一個重要特征是，其試驗結果通常是基于不同患者之間的治療效果比較，而不依賴于傳統臨床試驗的統計顯著性進行評判。RCT是一個簡單的“yes-or-no”的二分法世界，按照統計學中的P值作為判斷標準，把試驗結果分成“統計顯著的”(P<0.05或者P<0.01)——Yes，“統計不顯著的”——No。顯然，對于基于RCT統計顯著性評判的1級臨床證據而言，如何界定不依賴于統計顯著性的新型臨床試驗之臨床證據等級是一個需要解決的問題。《自然》雜志編輯部不久前針對這種不依賴于統計顯著性的問題發表了社論，特別強調：“在統計學意義之外進行判斷可能會讓科學變得困難，但是，這也許能夠幫助避免假陽性，避免過分夸大的斷言，避免對試驗效果的忽視。”[5]

在傳統的臨床指南中，基于RCT獲得的臨床證據消除了個體之間的差別，把復雜的臨床問題簡單化，形成了清晰明確的醫療行為指導規范或臨床路徑。但是，精確醫學面對種類繁多的個體化臨床研究信息，在個體的臨床實踐中經常面臨著超適應證或超說明書處方用藥的情況，需要建立應對復雜多變的個體化臨床證據的新策略。在2020年末國家衛生健康委員會發布的《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法(試行)》中，我們可以看到在這個方向上的嘗試。例如，第二十四條規定，“特殊情況下抗腫瘤藥物使用采納的循證醫學證據，依次是其他國家或地區藥品說明書中已注明的用法，國際權威學會或組織發布的診療規范、臨床診療指南，國家級學會發布的診療規范、臨床診療指南和臨床路徑等”。雖然在這個條文中沒有明確什么是“特殊情況”，但顯然已經給了醫生更為寬泛的“裁量權”，以便其尋找支持治療方式的臨床證據。

2 臨床指征：從對癥下藥到看人施治

臨床指征通常是指符合某種藥物或手術治療的適應證。臨床指南的基本任務就是，針對各種臨床指征確定與其相應的治療方式。具體來說，醫生在患者病理診斷的基礎上首先要判斷其臨床指征，然后再根據臨床指南選擇或制定相應的操作或治療方式。當然，很多臨床指南也包括了如何進行診斷的內容，即臨床指征的獲取也可以是臨床指南制定者需要考慮的內容。簡而言之，循證醫學的主要目的就是要依據臨床指南進行規范的“對癥下藥”。

過去臨床指征的主要依據來自臨床組織/細胞或病理診斷結果，而今天用于精確醫學的臨床指征則主要依賴于基因檢測等各種分子診斷。2017年5月，美國FDA批準了美國默沙東公司的抗腫瘤藥物“派姆單抗”(Pembrolizumab，一種PD-1抗體)用于新的腫瘤適應證；可以使用該藥的依據是兩個基因組水平的“生物標志物”——高度微衛星不穩定性(microsatellite instability-high，MSI-H)或錯配修復缺陷(mismatch repair deficient，dMMR)，而不用考慮腫瘤的類型。也就是說，只要患者的腫瘤上攜帶這兩個分子標志物中的一個，不論罹患的是哪一種實體瘤，都可以采用該藥進行治療。這是美國FDA歷史上第一次批準的以分子標志物而非腫瘤類型作為藥物的臨床指征。就在同一年，美國FDA還首次批準了美國一家生物公司腫瘤基因檢測盒上市；該試劑盒通過測定324個特定的腫瘤相關基因，能精準地早期確診肺癌、乳腺癌、直腸癌和卵巢癌等4種惡性腫瘤。基因檢測目前已成為腫瘤靶向治療的標準操作，例如，《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法(試行)》的第二十三條規定：“國家衛生健康委發布的診療規范、臨床診療指南、臨床路徑或藥品說明書規定需進行基因靶點檢測的靶向藥物，使用前需經靶點基因檢測，確認患者適用后方可開具。”

對分子層面的生物標志物的重視使得精確醫學高度關注個體的健康需求而偏離了傳統意義上的診治疾病。最具象征性的1個例子是2013年美國影星朱莉(A.Jolie)的乳腺切除手術：她通過基因測序得知其BRCA1和BRCA2兩個抑癌基因有突變，患上乳腺癌的概率超過80%，同時她還有乳腺癌的家族史，所以她在沒有任何乳腺癌手術指征的情況下就做了手術。2015年，朱莉因為擔心罹患卵巢癌，又在沒有任何手術指征的情況下將卵巢和輸卵管進行了預防性切除。

以上這些情況表明，在精確醫學的實踐過程中，個體的生物學特征和臨床診斷結果不是簡單的一一對應關系，此外，個體的生物標志物指導治療的重要性往往要超過傳統的臨床指征。因此，精確醫學把發現個體的生物標志物作為確定臨床指征的主要目標。例如，2014年啟動的歐盟“創新藥物先導項目2”(Innovative Medicines Initiative 2，IMI2)就明確提出，實行IMI2精確醫學目標的任務就是要發現并確證可用于臨床研究的生物標志物。2018年末，美國FDA推出一個伴隨診斷分類標簽指南的征求意見稿，主要針對個體化抗癌藥物伴隨診斷的分類標簽，即在特定情況下，如果試驗證據足以證明某一伴隨診斷的生物標志物產品適用于一類治療藥物，則該診斷產品的預期用途或適應證將涵蓋這些藥物，而不是單個藥物。

由于人體的生理或病理活動涉及到眾多基因、蛋白質和代謝小分子之間的復雜相互作用，同時還受到在細胞、組織和器官等不同層次的多種因素的影響，因此個體之間以及個體內部的細胞之間通常具有高度的異質性，進而使得生物標志物要成為個體臨床指征并非易事。例如，針對血液里“循環腫瘤DNA”(circulating tumor DNA，ctDNA)的檢測技術目前在臨床上已得到廣泛的應用，但是該技術的臨床有效性并沒有得到很好的研究。2018年發表的一項研究指出，目前發表的上千篇ctDNA臨床檢測的論文都是通過比較腫瘤組織和血漿中致病突變的一致性而得出結論，但實際上有很多生物學因素會影響到這種一致性；此外，雖然ctDNA檢測到的陽性結果可以用于指導臨床治療，但陰性檢測結果的患者仍然需要做常規的臨床腫瘤組織診斷才能下結論[6]。

精確醫學的理想目標是開展單個人的臨床研究，即所謂的“N-of-1”臨床研究，如有研究者就設想對單個患者進行藥物研究，其中一種是試驗用藥，另一種則是對照藥物；給藥順序可以在每次重復過程中進行隨機地變換[7]。為了更好地通過“N-of-1”的研究方式來指導個體用藥，研究人員發展了許多新型的實驗技術，例如，把患者腫瘤組織細胞種植到免疫缺陷小鼠形成“人源腫瘤異種移植模型”(patient-derived tumor xenograft，PDX)，或者把患者腫瘤組織細胞在體外培養形成三維的“腫瘤類器官”(tumor organoids)，然后利用PDX模型或者類器官進行各種藥物敏感性試驗，尋找能夠抑制患者腫瘤的藥物。這類臨床研究往往能夠獲得超適應證的用藥指征。例如，筆者與合作者系統地分析了146例中國結直腸癌患者的480個臨床組織樣本的基因組和蛋白質組，通過大數據整合分析和PDX藥敏試驗，發現患者即使沒有靶向藥物相應的基因突變，筆者的分析方法和數據也能夠指導其靶向用藥[8]。

目前，把個體化研究得到的超適應證指征用于指導其具體的臨床實踐，面臨著技術層面和法規層面的挑戰。在歐洲，醫生雖然在某些情況下可以超越“上市授權”規定的處方藥使用范圍進行超說明書處方用藥，但仍然面臨著法律風險和職業風險[9]。關于如何管理超說明書處方用藥的法規和制度目前各個國家還處在探索階段[9]。2020年末，國家衛健委發布了《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法(征求意見稿)》，在第三條(基本原則)中明確指出：“機構開展臨床研究是為了探索醫學科學規律、積累醫學知識，不得以臨床研究為名開展超范圍的臨床診療或群體性疾病預防控制活動。”顯然，如何建立能夠規范化指導個體化臨床治療的精確醫學臨床指征是未來亟待解決的問題。

3 臨床風險：從規范化管控到多主體分擔

醫生在做治療決策時通常都要考慮到治療結果的不確定性，在制定用藥方案或者手術方案時需要向患者解釋清楚副作用等各種臨床風險。循證醫學注重臨床指南的一個主要目的就是要合規地進行治療決策的制定，通過循證醫學證據和指南制定者的共識來規范化管控臨床風險。也就是說，臨床指南的一個重要功能是用來承擔潛在的臨床風險；一旦治療決策付諸臨床實踐之后，只要醫生的治療決策過程和內容符合相應的臨床指南，治療結果的好與壞都是醫者和患者必須接受的。這一點在中國當前醫患關系下特別重要。中國醫學界有一段時間處理醫療糾紛時曾要求舉證倒置——一旦患者投訴醫生首先要醫生自己證明沒有過錯，這種規定只能讓醫生通過臨床指南來保護自己。2021年初，武漢有一個眼科手術的醫患糾紛成為網絡熱點，因為涉及到的患者是一位公眾比較熟悉的醫生。該患者指責醫院的診治不夠規范，而實施手術的醫院則在回應聲明中表示：該患者有手術適應證，其術前檢查、手術和術后復查等各環節均符合醫療規范。

隨著精確醫學的興起，生物標志物已經成為了確定個體臨床指征的主要依據。因此，用于發現生物標志物的技術和產品，尤其是用于體外診斷的儀器、試劑或系統等“體外診斷產品”(in vitro diagnostic products，IVD)就成為了當前一個重要的診斷手段。隨著IVD的發展，專職IVD的檢測機構和臨床實驗室等就成為了患者和醫生以外的第三方。國家明確規定，這類機構必須具有國家審核認證的臨床檢驗資質。由于個體的異質性和疾病的復雜性，第三方在檢測患者樣本以及解讀相應的檢測數據方面往往扮演了關鍵的角色。由此引伸出了一個重要的問題，第三方在決定個體精準治療方案中的權重以及潛在的臨床風險中的責任如何界定？

為了控制IVD的臨床風險，國際上為其設立了專門的法規監管體系。中國醫療管理部門對于IVD的監管較國外更為嚴格；在2007年國家藥監局頒布的《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》中，體外診斷試劑根據產品風險程度分為三類，其中對第三類產品如基因檢測和藥物靶點檢測所使用的試劑和儀器的監管最為嚴格。獲得醫療監管部門批準的IVD稱為“有證產品”，屬于可以用于臨床檢驗的合規產品。例如，國家藥監局自2018年8月開始，陸續批準了4款IVD產品——基于高通量測序技術的國產腫瘤多基因檢測試劑盒。然而，臨床檢驗的“有證產品”之開發是一項耗時耗力的工作，遠不能滿足精確醫學所面臨的各式各樣個體化臨床檢驗需求。針對這個問題，國家醫療管理部門曾在2016年3月發布一個關于臨床檢驗項目管理的通知，提出：“對于未列入《醫療機構臨床檢驗項目目錄(2013年版)》，但臨床意義明確、特異性和敏感性較好、價格效益合理的臨床檢驗項目，應當及時論證，滿足臨床需求。”[10]醫療界普遍認為，這是在為臨床檢測機構自身開展“無證產品”檢測工作——臨床實驗室自建項目(laboratory developed test，LDT)打開綠燈。不過，由于國家醫療管理部門目前在LDT的管理方面還沒有更為詳盡的具體操作細則，因此LDT的應用還不是很普遍。這些針對IVD和LDT的監管工作表明，醫療管理部門在精確醫學中也扮演著一個重要的角色。

在傳統的臨床指南中，疾病是主要的關注對象，如何診治疾病是中心任務，而患者通常是處于一個次要和被動的位置。隨著精確醫學對個體的重視，國際上已經開始提出要讓患者參與臨床指南的制定。正如唐金陵教授等在一篇文章中所說，“讓患者參與具有極大的挑戰性。但如果我們牢記產生、搜集、綜述、評估醫學證據和制定臨床指南的初心是為了患者，那么聽取患者的意見就是十分必要的”[11]。不久前，中國老年學與老年病學會制定的膝關節骨性關節炎運動療法臨床指南已經邀請患者參與[11]。也就是說，患者在精確醫學時代也成為了制定臨床指南的一個重要參與者。

患者還有一種特殊的參與治療決策的方式，即患者在一定條件下具有選擇使用尚未獲批的臨床試驗藥物或療法的權利。2017年12月，國家食品藥品監督管理總局頒布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》，簡稱“同情用藥法”；在2019年頒布的《中華人民共和國藥品管理法》(修訂版)中，第二十三條明確規定：“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經醫學觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者。”2018年，美國國會也通過了類似于中國“同情用藥法”的一部法案——《嘗試權法案》(Right to Try Act)，允許那些用盡各種現有療法但都未見效的晚期病患嘗試未經FDA批準的試驗性療法。

2016年發生的“魏則西事件”也許能夠很好地體現精確醫學時代個體化臨床治療的風險特點。大學生魏則西體檢時發現罹患“滑膜肉瘤”晚期，據其自述，此病當時除了最新研發和正在做臨床試驗的技術，沒有有效的治療手段。該患者通過網絡平臺搜索，找到北京一家三甲醫院，用一種仍處于臨床試驗階段的細胞免疫療法進行治療；但不幸的是，這種治療沒有取得預期的效果。該患者在去世前把其求醫經歷發在網上，引發了全社會廣泛的關注，并導致了一系列后果——提供醫療信息的網絡平臺被批評和整改，負責治療該患者的醫院被停診，醫療監管部門也受到批評，并為此緊急叫停了全國各個醫院正在開展的所有類型的細胞免疫療法。這正是一個多主體承擔個體化治療風險的典型案例。而上文介紹的對IVD、LDT的監管，以及“同情用藥法”等，可以說就是有關各方對精確醫學的個體化臨床風險管控的嘗試。

4 結語

循證醫學是“看病”，精確醫學是“看人”。循證醫學通過臨床指南構造了一個規范化的疾病診治框架，醫者在框架內確定患者的臨床指征并依據指南開展相應的臨床實踐。臨床指南不僅保證了合規的醫療診治活動，而且提供了臨床風險的規范化管控。但是，精確醫學針對的是個體多樣化健康需求，而目前這種“封閉式”臨床指南往往難以滿足。未來的一個重要任務就是，找到規范化診治框架和個體化臨床實踐之間的平衡點，進而構建一個符合精確醫學的“開放式”醫療診治模式。