鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑對糖尿病合并心力衰竭的影響

覃保瑜，劉紅

(廣西醫科大學第一附屬醫院老年病學內分泌代謝科，南寧 530021)

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(sodium-glucose cotransporter，SGLT)2抑制劑是一類非葡萄糖依賴型口服降糖藥，其作用機制主要為通過特異性抑制腎臟近曲小管SGLT2重吸收葡萄糖而降低血糖。糖尿病與心血管疾病關系密切，慢性心力衰竭是2型糖尿病的常見并發癥，且預后不良。近年研究發現，應用SGLT2抑制劑治療可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，同時還可預防主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發生[1]。此外，SGLT2抑制劑還可延緩心力衰竭的發展和惡化，顯著降低因心力衰竭導致的有心血管疾病風險的2型糖尿病患者的住院率[2]。臨床試驗證實，SGLT2抑制劑可顯著改善合并2型糖尿病或未合并2型糖尿病的心力衰竭患者的結局，尤其對于射血分數降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者作用更顯著[3]。目前SGLT2抑制劑已成為臨床2型糖尿病合并心力衰竭患者的首選治療用藥，且具有廣闊的應用前景。現就SGLT2抑制劑對糖尿病合并心力衰竭的影響予以綜述。

1 SGLT2抑制劑

SGLT包括12個成員，其中以SGLT2亞型和SGLT1亞型最常見，SGLT1廣泛表達于心臟、肝臟、小腸、肺及腎臟，SGLT2則主要在腎近曲小管中表達。正常情況下，腎小球濾過的葡萄糖，會在腎近曲小管中被SGLT2和SGLT1重吸收。糖尿病患者由于處于高血糖狀態下，其腎小球濾過的葡萄糖增加，促使SGLT2表達上調，進而引起腎小管重吸收葡萄糖能力增強，導致血糖升高[4]。與其他傳統降糖藥物的降糖機制不同，人工合成的SGLT2抑制劑可選擇性競爭結合腎小管SGLT2，通過減少腎小管對葡萄糖的重吸收增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血糖水平[5-6]。SGLT2抑制劑可單獨應用，也可聯合其他降糖藥物治療成人2型糖尿病，SGLT2抑制劑單獨應用可使糖化血紅蛋白水平降低0.5%～1.2%[1]，且不增加低血糖發生風險。目前我國批準用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑主要包括卡格列凈、恩格列凈、達格列凈和艾托格列凈等[7]。

2 SGLT2抑制劑降低心力衰竭風險的臨床證據

考慮到新型降糖藥物的心血管安全性，美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局相繼規定新型降糖藥物上市前需提供心血管安全性證明[8-9]，因此近年有關降糖藥物的心血管結局試驗(cardiovascular outcome trial，CVOT)不斷增加。CVOT主要評估MACE，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性腦卒中。近年心力衰竭已成為糖尿病患者心血管轉歸試驗中最常見的事件之一。多個大型CVOT結果均顯示，SGLT2抑制劑不僅可有效降低血糖，還可減輕體重、降低血壓、尿白蛋白以及血尿酸水平；同時，SGLT2抑制劑還具有顯著的心臟保護特性，可防治心力衰竭，因此引起廣泛關注[10-12]。既往研究表明，糖尿病是心力衰竭的獨立危險因素，與非糖尿病患者相比，男性、女性2型糖尿病患者心力衰竭發病風險分別升高2.4倍和5.0倍[13]。此外，糖化血紅蛋白水平升高與心力衰竭的發生率增加有關[14]，糖化血紅蛋白水平每增加1%，患者因心力衰竭住院或因心力衰竭死亡的風險增加15%，同時心力衰竭患者的預后也更差[15]。研究顯示，合并心力衰竭的糖尿病患者的病死率是未合并心力衰竭患者的10倍，而糖尿病合并心力衰竭患者的5年生存率僅為12.5%[16]。流行病學資料顯示，10%～15%的糖尿病患者患有心力衰竭，在年齡>65歲的糖尿病人群中患心力衰竭者約占20%[17]。根據左心室功能的不同，心力衰竭可分為HFrEF、射血分數保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分數中間型心力衰竭。

2.1恩格列凈與心力衰竭 恩格列凈心血管結局事件研究是評價恩格列凈的CVOT，也是首個證實SGLT2抑制劑類藥物可使心力衰竭受益的大型循證醫學研究，該研究共納入2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患者7 020例(均為二級預防病例)，并隨機分為恩格列凈治療組和安慰劑對照組，其中恩格列凈治療組又分為恩格列凈25 mg組和恩格列凈10 mg組，隨訪3.1年后發現，與安慰劑對照組相比，恩格列凈治療組患者MACE發生風險降低14%，心血管死亡風險降低38%，全因死亡風險降低32%，因心力衰竭住院風險降低35%；而恩格列凈25 mg和10 mg組患者預后、有或無心力衰竭病史患者心力衰竭相對風險降低情況比較差異均無統計學意義[10,18]。進一步研究發現，與糖化血紅蛋白降低幅度較大、血糖控制較好的患者相比，糖化血紅蛋白降低不顯著、血糖控制較差患者應用恩格列凈亦可獲得相似的心血管益處，表明恩格列凈可產生獨立于血糖控制的心血管益處[19]。

2.2卡格列凈與心力衰竭 卡格列凈心血管評估研究是關于卡格列凈的CVOT，該研究共納入10 142例糖尿病患者(其中70%是合并ASCVD的二級預防患者)，并隨機分為卡格列凈300 mg治療組、卡格列凈100 mg治療組和安慰劑治療組，隨訪2.4年后發現，與安慰劑組相比，卡格列凈治療組MACE的發生風險降低14%，心力衰竭住院風險降低33%[20]。在一級預防和二級預防患者中，均未發現卡格列凈對MACE或心力衰竭患者預后影響的異質性證據[10]。對有或無心力衰竭病史患者進行分層分析發現，與無心力衰竭病史患者相比，有心力衰竭病史患者的心力衰竭風險和心血管死亡風險均顯著降低[21]。與應用安慰劑治療相比，應用卡格列凈治療的糖尿病患者患HFpEF和HFrEF的風險顯著降低，尤其卡格列凈可抑制HFrEF的發生[22]。卡格列凈與糖尿病腎病患者腎臟事件的臨床評價試驗共納入4 401例患者，其中50%的患者有心血管病史，該試驗的目的是研究卡格列凈對2型糖尿病合并慢性腎病患者腎臟綜合轉歸的影響，結果發現，卡格列凈不僅可顯著抑制復合性腎事件的發生，還可使MACE和心力衰竭風險分別降低20%和39%[23]。

2.3達格列凈與心力衰竭 達格列凈對心血管事件的影響——心肌梗死溶栓58研究是評價達格列凈的CVOT，該研究共納入17 160例糖尿病患者，其中41%為ASCVD患者，59%伴ASCVD危險因素，隨訪4.2年后發現，與應用安慰劑的患者相比，雖然應用達格列凈治療患者MACE的發生率未顯著降低，但其因心力衰竭住院率降低17%，心力衰竭風險降低27%；對有或無心肌梗死病史患者進行分層分析發現，達格列凈可顯著降低有心肌梗死病史患者心血管死亡或心力衰竭的風險；與應用安慰劑治療相比，應用達格列凈治療的無心肌梗死病史患者的心血管死亡或心力衰竭發生風險比較差異無統計學意義，表明達格列凈改善心力衰竭患者預后與有或無心肌梗死病史無關[24]。有研究根據2型糖尿病患者左心室射血分數進行分層分析發現，達格列凈可降低與左心室射血分數無關的心力衰竭的發生風險，但其降低HFrEF患者心血管死亡和全因死亡的風險更顯著，表明SGLT2抑制劑可能對具有不同左心室射血分數的糖尿病合并ASCVD患者的預后產生不同影響[11,25]。達格列凈與心力衰竭不良結局預防試驗共納入4 744例HFrEF患者，其中45%有糖尿病史，結果顯示，應用達格列凈治療的患者心血管死亡發生率顯著降低，且無論患者是否合并糖尿病，達格列凈均顯示出相似的療效，表明SGLT2抑制劑對心力衰竭可能有治療作用[26]。

研究發現，SGLT2抑制劑不僅可顯著降低2型糖尿病患者心力衰竭的發生風險，同時對2型糖尿病伴ASCVD患者(二級預防)及2型糖尿病患者伴ASCVD危險因素患者(一級預防)具有較好的療效，且不依賴于其心力衰竭史[27]。有學者認為，與其他口服降糖藥物相比，SGLT2抑制劑在減少心血管死亡、全因死亡、腎臟事件和降低心力衰竭住院率方面均具有顯著優勢，因此建議將SGLT2抑制劑作為2型糖尿病患者的首選治療藥物[28-29]。此外，來自6個國家超過300 000例糖尿病患者的真實數據也支持SGLT2抑制劑對心力衰竭的益處。如心血管疾病真實世界研究1和心血管疾病真實世界研究2分別比較了初始治療時使用SGLT2抑制劑與其他降糖藥物治療2型糖尿病患者心力衰竭的發生風險，結果發現，與初始治療時使用其他降糖藥物相比，初始治療時使用SGLT2抑制劑治療的患者心力衰竭住院風險分別降低39%和36%[30-31]。以上研究均證實了SGLT2抑制劑在心力衰竭防治方面的益處。

3 SGLT2抑制劑防治心力衰竭的機制

目前關于SGLT2抑制劑防治心力衰竭的機制包括：①SGLT2抑制劑通過抑制近端小管葡萄糖及鈉的重吸收，達到利鈉和滲透性利尿的目的，且與利尿劑不同，SGLT2抑制劑不消耗血管內容積，通過減少前后負荷、抑制交感神經系統活動及血流動力學效應(如血管順應性的改善和血細胞比容的增加)，改善心、腎功能[32]。②SGLT2抑制劑可改善和優化心臟能量代謝，從而提高心臟效率和心排血量，這一假設由Ferrannini等[33]提出，并在Santos-Gallego等[34]的開創性試驗和Yurista等[35]的研究中得到證實。SGLT2抑制劑可促使心肌代謝由利用葡萄糖向利用脂肪酸和酮體轉化，從而產生更多的ATP并增強心肌能量；同時，SGLT2抑制劑還可提高血酮水平，即使在非糖尿病患者中也有相同的作用；而輸注酮體可降低心肌葡萄糖利用率，改善心力衰竭患者的心肌收縮力[36-37]。③SGLT2抑制劑通過沉積促纖維化標志物(如Ⅰ型膠原、α平滑肌肌動蛋白、心肌成纖維細胞和基質金屬蛋白酶)抑制心臟纖維化，因此促纖維化標志物在心臟重構中起關鍵作用[38]。心臟纖維化是心力衰竭發生的途徑，而SGLT2抑制劑可能通過下調促纖維化標志物的表達，發揮抗纖維化作用。④SGLT2抑制劑發揮抗炎作用。心力衰竭與炎癥緊密相連、相互促進，形成惡性循環[39]。糖尿病動物模型實驗發現，M1型巨噬細胞可優先利用葡萄糖，而SGLT2抑制劑可抑制炎癥過程、降低葡萄糖通量，進而促使巨噬細胞由促炎M1表型向抗炎M2表型轉化[40]；而應用SGLT2抑制劑治療可顯著降低促炎細胞因子(如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6)的表達[41]。⑤SGLT2抑制劑可抑制鈉離子/氫離子交換器的作用。心力衰竭可導致鈉離子/氫離子交換器活性增加，進而導致心臟離子穩態受損(心肌中鈉離子和鈣離子超載，線粒體鈣離子減少)，SGLT2抑制劑通過抑制鈉離子/氫離子交換器的作用降低心肌細胞中的鈉離子和鈣離子濃度、增加線粒體中的鈣離子濃度，改善心臟線粒體功能[42]。

4 SGLT2抑制劑心力衰竭獲益相關臨床指南的新變化

近年隨著SGLT2抑制劑在心力衰竭等心血管方面獲益研究的深入，美國、歐洲和我國及時更新了相關臨床指南，以指導臨床SGLT2抑制劑的應用。《2019美國心臟病學會/美國心臟協會心血管疾病一級預防指南》建議，對于2型糖尿病伴ASCVD危險因素且經生活方式干預或予二甲雙胍治療后血糖仍控制不佳者，予SGLT2抑制劑治療，既可降低血糖，又可降低心血管疾病的發生風險[43]。歐洲心臟病學會和歐洲糖尿病研究學會在《2019年糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病管理指南》中建議，對于合并ASCVD或心血管高危的2型糖尿病患者，治療應首選SGLT2抑制劑[44]。美國糖尿病協會《2020糖尿病醫學診療標準》建議，對于合并ASCVD(或ASCVD高危因素)、HFrEF、慢性腎臟病的2型糖尿病患者，無論其糖化血紅蛋白高低，均建議首選SGLT2抑制劑治療[45]。我國2020年制訂的《改善心血管和腎臟結局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議》不僅沿用美國糖尿病協會指南推薦，還建議未合并2型糖尿病的HFrEF患者應用SGLT2抑制劑治療[46]。

5 小 結

SGLT2抑制劑作為降糖藥，最初用于治療糖尿病，其可降低2型糖尿病患者發生心力衰竭尤其是HFrEF的風險，并可改善HFrEF患者的預后。目前SGLT2抑制劑已廣泛應用于合并ASCVD(或ASCVD高危因素)、HFrEF的2型糖尿病患者的治療，但SGLT2抑制劑影響心力衰竭的機制目前尚未完全闡明。此外，許多糖尿病患者合并HFpEF，但臨床還缺乏對HFpEF有確切療效的藥物。同時，目前評價SGLT2抑制劑對HFpEF防治作用的循證醫學研究結果也尚待公布[47]。因此，未來還需進一步闡明SGLT2抑制劑對各類心力衰竭表型的療效和作用機制，規范SGLT2抑制劑的臨床適用范圍并監測其長期安全性。