人工智能在檢驗醫學中的應用及展望

胡月明，李 賓,2，高光強,2，潘 靜,2，姜曉峰,2△

1.哈爾濱醫科大學附屬第四醫院檢驗科，黑龍江哈爾濱 150001；2.黑龍江龍衛精準醫學檢驗中心，黑龍江哈爾濱 150028

在醫學領域，檢驗醫學被定義為“在醫學實驗室內或在護理現場對患者的組織、體液或其他成分進行檢驗的醫學學科”，旨在通過量化生物標本中多種待測物質的濃度、組成及結構等信息，以生成定性、半定量或定量的結果，從而輔助醫護與患者之間產生診斷和治療決策。2018年4月,國務院發布了關于促進“互聯網+醫療健康”發展的指導意見，其中包括推進“互聯網+人工智能”的應用服務。目前，人工智能技術已經開始應用于檢驗醫學領域并呈現出迅猛發展的趨勢，如：自動化標本采集、自動化流水線、自動化審核、專家系統、移動終端、微流控、云計算、云存儲及在未來直接面向消費者的檢驗模式中的應用等[1-2]。隨著新型的信息技術和智能技術的不斷突破，人工智能技術已經開始成為輔助檢驗醫學實驗室挖掘新知識、提出新方法和建立新標準的有力工具，通過優化實驗室流程，最終促使醫患之間建立最佳的診療決策。

檢驗醫學中的人工智能是指在實驗室的設計、建設和運行中，融合傳感器、大數據等技術和互聯網、物聯網等平臺，讓計算機系統通過算法模擬人的決策的思維過程和行為，并以人類語言的形式給出答案，最終以智能互動的方式滿足實驗室-醫護-患者之間的醫療健康需求。K-近鄰、決策樹、樸素貝葉斯、人工神經網絡(ANN)、解卷積神經網絡、遺傳算法等是幾種典型的用于人工智能開發的機器學習算法，經過專家經驗和有類別標簽數據集訓練后的模型不僅具有對檢驗項目的鑒別能力，同時還可以自主學習并調整模型的變量及參數，不斷提高智能化系統的鑒別性能。目前，智能檢測、專家決策、大數據智能科研、智能接口、智能管理等是人工智能在檢驗醫學領域的5個重要發展方向。

1 智能檢測在檢驗領域的應用

基于圖形和圖譜的智能檢驗是檢驗醫學實驗室常用的檢測手段，實現了對檢驗標本中多種有形顆粒成分形態學的定性和定量分析，減少了人工操作、經驗等主觀因素對檢驗結果造成的影響。

1.1基于圖形的智能檢驗 早在20世紀80年代，基于圖形的尿液有形成分分析系統就已經開始應用于臨床實驗室檢測，目前實驗室常見的基于圖形的分析系統還包括對血細胞、骨髓細胞、糞便、精液、陰道分泌物等有形成分進行檢測，隨著數字成像技術和分析技術的不斷革新，該類分析系統近些年在細胞病理圖像分析及染色體核型分析等領域也得到了廣泛的應用[2]。盡管不同檢測目的儀器對待測樣品的取樣、接種、稀釋、分離純化、培養、涂片、染色等制備過程存在明顯的差別，但最終都以深度學習模型為依托，遵照數字掃描成像、形態學特征提取、數據計算的流程生成定量和定性的檢驗結果。基于光流體時間拉伸原理的成像技術是一種新型的高通量流式細胞成像技術[3]，該技術一次能夠在亞微米水平獲取不少于10 000個血細胞的形態學圖像，能夠快速有效提取細胞水平及內部分子水平異質性特征，并基于壓縮感知和神經網絡的算法對高通量數據進行智能分析，可見該技術在檢驗醫學領域具有潛在的應用價值。

1.2基于圖譜的智能檢驗 基質輔助激光解吸飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)是基于圖譜分析技術的非靶向組學研究的典型代表，該方法具有較高的靈敏度和特異度，可以對核酸、蛋白質及有機物進行快速分析鑒定，被廣泛應用于臨床微生物實驗室對細菌、真菌的鑒定工作[4]，另外在菌種的分型、耐藥性檢測等方面也有廣泛的應用[5]。MALDI-TOF MS對樣品純度要求不高，可以直接使用臨床標本、或經過分離培養挑選單菌落進行質譜檢測，通過檢測的質量圖譜與微生物指紋圖譜數據庫中的參考圖譜進行比對，從而鑒定細菌的菌屬、種或亞種的水平，大大縮短了臨床微生物的鑒定時間，提高了鑒定水平，尤其適用于出現菌血癥、敗血癥等重癥感染的情況。因此，開發具有廣泛鑒別能力的數據庫對微生物的鑒定至關重要，目前，我國已經開始致力于開發蛋白質指紋圖譜數據庫并建立了首個全球微生物質譜云中心[2]。

開發深度學習的算法模型在微生物鑒定方面具有廣闊的應用空間，特別是在檢測分辨率不夠的情況下。LING等[6]利用MALDI-TOF MS鑒定的27個特征峰和人工神經網絡模型結合可以從志賀菌中快速鑒別出大腸桿菌。CHUNG等[7]基于機器學習的模型和MALDI-TOF MS能夠快速鑒定多種類型的溶血性鏈球菌，有效解決了多位點測序等菌株分型方法中存在的成本高、耗時長的問題。另一方面，以質譜為基礎的蛋白質組學是一個不斷發展的領域，其技術和方法都在不斷改進，通過智能化和大數據技術對蛋白質組學數據進行有序的存儲和二次挖掘是未來檢驗的重要工作之一，如癌癥蛋白質組學可以依靠定量蛋白質組的峰度信息，將高維數據轉化為具有臨床意義的生物學發現，實現對癌癥患者的早期診斷、患者分層和生物標志物發現[8]。最近，STEFKA等[9]開發了Perseus蛋白質組學數據分析系統，該系統采用友好、交互式的操作界面，可以針對蛋白質定量、相互作用和翻譯后修飾等數據進行統計分析，機器學習模塊支持對需要診斷和判斷預后的人群進行分組，同時該系統具有較好的擴展性，用戶可以自己編寫程序來擴展軟件并通過插件進行功能共享。

2 專家決策系統

2.1自動化審核與智能審核 對檢驗結果的審核是最后一項保證檢驗結果質量的檢查程序，基于實驗室檢驗儀器的狀態、質量控制狀態、血清指數、極值、臨界值、delta check及患者相關信息等建立的自動化審核系統在檢驗醫學實驗室具有廣闊的應用空間。自1967年LINDBERG[10]第一次描述使用計算機輔助實驗室驗證檢測結果以來，自動化審核已經經歷了50多年的發展歷程。作為一種更加系統化和標準化的錯誤識別方法，自動化審核程序最大限度地減少了由于檢驗技師經驗不足、壓力、環境等因素而導致的錯誤審核，既縮短了標本的周轉時間，又提高了醫患滿意度和實驗室的標本檢測容量。

2.1.1自動化審核的應用現狀 目前，自動化審核系統在臨床生化[11]、免疫[12]、血液[13]、尿液[14]、凝血[15]等多個方面已經得到了廣泛的應用，視審核項目和模型而定，審核的總體通過率為50%～90%。針對特殊人群建立獨立的自動化審核系統更具指導價值，腫瘤人群就是其中的一個典型代表。腫瘤患者常常伴隨著復雜的生理病理性變化，同時在住院期間可能還需要經歷不同程度的放療和化療，因此，基于腫瘤人群建立獨立的自動化審核系統可能具有重要價值。最近，國家癌癥研究中心的YAN等[16]針對癌癥患者建立了腫瘤患者生化指標的自動審核系統，總體審核通過率大約為50%，在不同的腫瘤類型人群中，總體審核通過率存在明顯的差別。

2.1.2自動化審核的算法模型 自動化審核的算法模型主要是基于布爾邏輯和審核規則來支持復雜的審核決策[17]，該算法模型的模式識別能力不足，對復雜事物的判斷能力較弱。DEMIRCI等[18]開發了基于ANN的自動化審核算法，建立了實驗室生化項目的自動化審核模型，ANN算法采用優化高度非線性的總損失函數對標本進行分類，從而可以模擬高度復雜和非線性的決策邊界，結果顯示，該模型的靈敏度為91%，特異度為100%，K值為0.95。當需要對專家的決定進行重新評估時，在多數情況下專家需要對結果進行修改，以提高人與模型自動生成的報告之間的一致性，因此，ANN模型特別適合處理臨床環境下針對疑難問題的決策，該模型的缺點在于并未將質量控制等數據納入模型，模型僅對已經通過專家驗證的數據進行分析，未來的自動化審核模型可能會采用布爾模型與深度學習模型相結合的模式。

2.1.3自動化審核的發展趨勢 智能化審核是自動化審核的未來發展方向，是自動化審核與專家決策系統的相互融合，智能化審核的難點在于患者狀況千差萬別，不僅需要系統依據檢驗項目的參考區間進行邏輯判斷，更需要密切結合患者的臨床信息以大數據為依托對檢驗指標進行綜合判斷，并對檢驗結果添加適當的解釋性內容，如預警提示、危急值提醒、治療意見、后續待檢查項目建議等，實現對檢驗個體的智能化審核，需要特別指出的是，在危急值提醒項目中，對于特定的檢測指標，針對不同的科室、病種及不同年齡組人群等，需要基于檢驗大數據界定不同的危急值范圍，并對臨床患者的檢測報告給出合理的報告解讀。在不久的將來，檢驗醫學實驗室的結果報告或許將從簡單的結果報告轉變為提供“檢驗結果+預警+建議”的注釋模式。值得注意的是，只有真正通過大數據訓練的模型才有可能實現智能化和個體化的判斷；另外，模型在應用過程中可能還需要針對自身實驗室數據對模型進行適當的參數及變量調整，以免數據模型對檢驗結果產生有偏差的解釋性內容。

2.2基于大數據的專家決策系統 呈現實驗室結果的診療價值是檢驗醫學實驗室專家系統的重要內容。在檢驗前階段，專家系統可以根據會診期間提供的臨床信息，指導臨床醫生進行適當的實驗室項目選擇，減少檢驗前因項目選擇不適當而對患者的后續診療造成的影響。在檢驗后階段，專家系統可以分析實驗室的檢測結果，包括對患者病情診斷、風險分層、治療方案、效果及預后等多個方面的決策。

2.2.1基于常規檢驗指標的專家決策系統 當疾病仍處于早期，特別是無癥狀階段和惡化早期，建立早診及預警模型是人工智能應用于檢驗醫學領域的重要價值體現。據統計顯示，大約11%的醫院內死亡是由于未能及時發現病情惡化并采取相應的治療所導致[19]。急性腎損傷(AKI)是嚴重威脅患者生命健康的急癥，目前臨床實驗室針對AKI診斷主要依賴于血清肌酐(SCr)、胱抑素C(CystC)、微球蛋白、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)等指標的變化，并以此作為AKI的標志，但是這些指標的升高明顯滯后于腎損傷事件的發生[20]。TOMAEV等[19]應用遞歸神經網絡算法和703 782例成年患者的實驗室指標和多項電子病歷記錄建立了AKI的風險預警模型，模型的訓練過程將患者分為訓練組(80%)、驗證組(10%)、校準組(5%)和測試組(5%)，該模型對患者是否在48 h內發生AKI事件進行預測，結果顯示，模型可以對55.8%的AKI事件和90.2%的后續需要進行透析治療的AKI事件進行有效預測。甲狀旁腺切除術是原發性甲狀旁腺功能亢進的唯一治療方法，但目前只有大約50%的原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者進行了手術治療，臨床對部分原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者診斷缺乏靈敏的實驗室診斷指標，SOMNAY等[21]在11 830例患者的標本中，將術前血清鈣、磷酸鹽、甲狀旁腺激素、維生素D和肌酐水平作為原發性甲狀旁腺功能亢進癥的潛在預測指標，應用貝葉斯網絡模型對人群進行分析，結果顯示，機器模型可以對95%的原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者進行正確分類，曲線下面積高達0.99。另外，基于實驗室大數據的早診模型在類風濕關節炎[22]、2型糖尿病[23]、心血管疾病[24]等復雜疾病的早期診斷及個體化用藥指導[25]領域具有廣泛的研究基礎。

2.2.2基于組學檢驗指標的專家決策系統 隨著組學檢測技術的日益成熟，對組學數據的檢測在分子診斷領域得到了廣泛的應用[26]。以腫瘤為例，腫瘤的原發器官和組織病理學特特征是患者后續臨床特征的最主要決定因素，但是在3%左右的發生轉移的癌癥患者中沒有明顯的原發灶特征，包括免疫組織化學特征。基于ICGC/TCGA數據庫中2 606例患者24種癌型的passenger突變信息，JIAO等[27]構建了基于深度學習的分類器模型，該模型對轉移癌的原發灶具有較好的鑒別性能，平均曲線下面積為0.91，對沒有明顯原發信息的轉移癌標本分類的準確性是病理學專家的2倍左右，值得注意的是，passenger突變的區域分布和突變類型足以高精度地區分腫瘤類型，而driver突變對分類器卻沒有貢獻，添加driver突變信息并沒有增加分類器的鑒別性能。

另外，人工智能在感染預防和控制方面具有巨大的潛力[28]。新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種新型傳染性疾病，基于專家對COVID-19的臨床經驗，發現重癥COVID-19患者搶救難度非常大，患者不僅出現呼吸衰竭，且易患心力衰竭[29-30]。目前，在疫情全球爆發、醫療專家嚴重不足的情況下，建立新型冠狀病毒專家決策模型具有重要的臨床指導價值，可為患者的風險分層和早期干預提供指導性建議。

3 大數據智能科研平臺

有序且有效的數據存儲狀態是人工智能的基礎。目前，檢驗醫學領域尚未對數據庫中的檢測指標進行充分地挖掘和二次利用，其中一個原因在于多數檢驗數據的存儲還處于無效的狀態，數據庫中存儲的每一條檢驗數據尚未指定完善的類別標簽，如既往史、治療前指標、治療后指標、確切的臨床診斷、治療方式及效果、量化情況等，多數對特定數據的整理過程尚處于人工逐條查閱整理的狀態。應用人工智能技術對數據進行有效的管理是增強實驗室創新能力的一種核心手段，其次可按照指定的類別標簽構建知識圖譜了解疾病生理、病理特征，隨著數據量的增加直至圖譜中的變量和占比不再出現明顯的改變。基于大數據的科研平臺被視為應用機器學習算法對數據庫進行新知識發現的過程，是實驗室發現新知識、提高診斷性能、優化檢測指標的重要措施。

3.1發現新知識、提高診斷性能 在一項涉及757例患者的研究中，NELSON等[31]應用Logistic回歸和支持向量機模型，發現肌酐是顱外傷的預測指標，聯合檢測葡萄糖、清蛋白和滲透壓水平對顱外傷具有較好的診斷價值。張碩桐等[32]借助電子病歷挖掘系統獲取人口學資料、腫瘤標志物、血細胞分析、性激素等6類共計28項實驗室檢測指標，通過神經網絡和遺傳算法建立的聯合診斷模型可以對不同病程分期的卵巢癌進行準確診斷，提升了卵巢癌的綜合診斷效能。AMBALE-VENKATESH等[24]基于大數據對心腦血管疾病的研究顯示，空腹血糖水平和頸動脈超聲檢查是預測腦卒中的重要指標，冠狀動脈鈣化評分是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及所有動脈粥樣硬化性心血管疾病合并預后的最重要預測因子，左心室結構和功能及心肌肌鈣蛋白是心力衰竭的主要預測因子，肌酐、年齡和踝肱指數是房顫的主要預測因子，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-2、可溶性受體及N末端腦鈉肽前體是所有心血管疾病人群的重要風險因子。

3.2優化聯合診斷指標 基于大數據的科研平臺是優化聯合診斷指標的重要途徑，其可在不降低檢測效能的前提下有效增加檢驗結果的診斷價值。肝功能檢測是生化系列的常規檢測項目，包括γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶、血清清蛋白、總膽紅素。LIDBURY等[33]發現，使用ALP和ALT這2項指標可以準確預測GGT水平，類別準確率達90%以上。YUAN等[34]應用支持向量機和人工神經網絡模型對多項檢驗結果進行回顧性分析發現，應用看似不相關的檢測結果能夠有效預測患者鐵蛋白的異常狀態，曲線下面積高達0.97，在很多情況下，預測的鐵蛋白結果較測量的鐵蛋白能更好地反映鐵的狀態。SOMNAY等[21]基于血清鈣、磷酸鹽、甲狀旁腺激素、維生素D和肌酐水平的深度學習模型表明，即使從模型中刪除甲狀旁激素，也沒有降低模型對甲狀腺功能亢進癥診斷的準確性。因此，通過基于大數據的信息挖掘可以對檢查項目進行篩選，優化檢驗項目組合，在不降低診斷性能的前提下，既節約了醫療資源，又減輕了患者的經濟負擔。

4 智能接口在檢驗過程的應用

智能接口是為了建立和諧的人機交互環境，使患者、醫生與計算機之間的信息交互能夠像人與人之間的交流一樣自然、方便，從而提高用戶對信息系統的應用水平。在檢驗過程中，檢驗前過程是整個過程的重要環節，是整個檢驗過程中的最大錯誤來源，智能接口技術在檢驗前過程中的應用能夠加速醫學實驗室的自動化和標準化建設，最大限度消除檢驗前過程中的錯誤來源。目前，涉及的研究方向主要包括標本采集系統、自動化傳輸系統、無人機送檢和自動化前處理流水線系統。

4.1智能化標本采集系統 采血機器人是標本采集系統的典型代表，這項技術將人工經驗采血模擬為精準可視化自動采血，理論上單次成功率能達到99%以上[2]。然而，單一的采血功能還不符合檢驗前過程智能化發展的需求，智能化檢驗前標本采集平臺還需要向平臺中有序添加多種標本的自動化采集設備和程序，同時實現人群的圖像采集、信息識別、信息錄入、項目掃描/項目選擇、采集標準評估及采樣、生成/粘貼識別碼、連接傳輸軌道等多個功能，真正實現從標本采集到送檢過程的自動化運行。有效避免不合理標本采集和錯誤采集，以免產生不具有臨床參考價值的檢測事件發生；對于部分無需醫師開具處方的檢測項目，有效縮短了患者的標本采集過程；另外，對于感染性疾病人群，檢驗前過程的智能化采集將有效阻斷感染途徑，大大降低醫護人員在檢驗前過程中被傳染的風險。

4.2標本傳輸系統 從醫院各個病區、門診、急診等區域的智能化標本采集平臺獲得的貼有條碼的待檢測標本直接通過傳送軌道，被迅速、及時地傳送至檢驗醫學實驗室，提高了效率，降低了差誤，控制了人力資源成本，達到了優化流程、提升管理的目的。目前，主要有氣動和軌道式物流傳輸系統，氣動物流傳輸系統高速可達5～8 m/s，低速可達2～3 m/s，造價較低；而軌道式一般為雙向傳輸系統，傳輸速度為橫向0.6 m/s，縱向0.4 m/s，造價較高，在檢驗醫學實驗室的應用主要在于檢驗標本的批量傳輸。對于需要跨建筑、跨區域遠距離送檢的標本，無人機可能是未來標本運輸的一種有效方式，有研究表明無人機冷鏈運輸對血液標本的溶血、血小板計數、pH值、平均血小板體積變化、血漿在采集24 h內冷凍氣泡等因素無影響，但常溫運輸對葡萄糖和血鉀影響較大[35]，因此，對無人機運輸的標本類型、檢測項目、運輸條件等還需要進一步探討。

4.3自動化標本分揀流水線 全自動檢驗標本分揀流水線是檢驗醫學實驗室自動化的重要應用。全自動標本分揀流水線能夠在無需額外投入人員的情況下增加實驗室的檢測能力。目前在臨床生化、免疫、臨床檢驗等標本的分揀過程中應用廣泛，但在分子診斷及微生物實驗室中應用較差，原因在于這幾類標本的類型多樣且可能需要不同的前處理方法，因此大多還需依賴于手工的操作流程，特別是在微生物實驗室領域，自動化和智能化程度較低。普及臨床微生物檢驗領域的自動化分析系統也是檢驗醫學領域的重要方向之一。成型的微生物自動化檢測系統至少要包括標本的接種、跟蹤、培養、高分辨率成像和工作站等幾個重要部分[36]，這些系統的應用將大大提高檢驗醫學實驗室微生物培養的效率，減少微生物標本的周轉時間，使檢驗結果快速高效地用于臨床工作。

5 智能管理

智能管理涉及檢驗醫學實驗室整個過程的多個方面。基于實驗室的智能化和標準化發展所需，應逐步建立實驗室的智能化管理系統，實現對檢驗標本的實時監控、記錄和全流程的跟蹤管理，逐漸實現醫學實驗室對檢驗標本的檢測、審核、質控、行政等多個層次的智能化管理工作，可有效提高實驗室的工作效率和檢驗質量，節約醫療成本，推動檢驗醫學實驗室的智能化和標準化建設。檢驗醫學實驗室將根據自身的實際需求出發，靈活地選擇智能化的管理功能，完成個性化的智能化管理系統建設。值得注意的是，對實驗室結果顯示的人機界面進行調整是目前智能化管理在檢驗醫學領域應用的一個重要組成部分，該系統的智能化應用能夠有效提高信息收集和跟蹤無人看管的臨床重要結果的及時性和便利性。

6 小 結

人工智能技術在檢驗醫學中的應用將進一步優化實驗室檢測的工作流程，增加實驗室的檢測容量，以輔助醫患之間產生最佳的診療決策，與此同時也將加速實驗室產生更多的檢驗數據資料。以大數據為基礎的人工智能,將對疾病預防控制、篩查、診療帶來巨大的應用價值。基于醫療數據開發專家系統是加速人工智能在實驗室應用的重要契機，也是促使未來醫學從典型的被動檢驗向主動式檢驗過渡的橋梁，檢驗技師也需要逐漸與實驗室新技術接軌，把握人工智能為檢驗醫學帶來的各種挑戰和機遇，應用人工智能技術為實驗室發現新關聯、開發新標準。在精準醫療愈發受到重視的今天,人工智能將在未來的檢驗醫學領域發揮更大的作用。