阿片類藥物過量致嚴重呼吸抑制與急性腎損傷1例

邢曉敏，毛陽，張文，王龍源

(1.青島大學附屬醫院藥學部，青島 266000；2.山東省高密市人民醫院藥劑科，濰坊 261000；3.山東省立醫院藥學部，濟南 250012)

1 病例介紹

患者，男，54歲，2018年9月7日因左肺上葉癌行手術治療，后出現雙臀部伴左下肢疼痛，口服抗炎鎮痛藥及抗抑郁藥物效果不佳，于2018年10月10日入山東省立醫院腫瘤科。既往高血壓病史10年，糖尿病病史5年，恐懼癥6個月余。入院后疼痛數字評分為8，給予鹽酸羥考酮緩釋片[英國BARD PHARMACEUTICALS LIMITED，分包裝萌蒂(中國)制藥有限公司，規格：10 mg，批號：202984]10 mg，po，q12 h；纈沙坦膠囊80 mg，po，qd；二甲雙胍片50 mg，po，tid；阿普唑侖片0.4 mg，po，qn，繼續服用。入院體檢：體溫36.4 ℃，心率96次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓122/99 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。生化指標：肌酐(Scr)115 μmol·L-1，腎小球濾過率(eGFR)62 mL·min-1·(1.73 m2)-1，血紅蛋白(HGB)112 g·L-1，血鉀4.52 mmol·L-1。2018年10月15日患者出現1次爆發痛，疼痛數字評分 8，給予鹽酸嗎啡注射液(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，規格：10 mg：1 mL，批號：170909-2)10 mg，ih，羥考酮緩釋片加量至20 mg，po，q12 h，加用加巴噴丁膠囊0.3 g，po，tid，PET-CT提示縱隔、腹膜后及盆腔多發腫大淋巴結，符合腫瘤轉移，血壓85/70 mmHg。2018年10月16日出現2次爆發痛，疼痛數字評分10，分別給予嗎啡注射液5，10 mg，ih，血壓81/62 mmHg，生化指標：Scr 161 μmol·L-1，eGFR 41 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 92 g ·L-1，血鉀5.66 mmol·L-1。10月17日出現多發骨痛，考慮骨轉移，出現1次爆發痛，疼痛數字評分 10，給予嗎啡注射液10 mg，ih，羥考酮緩釋片加量至40 mg，po，q12 h，加用吲哚美辛栓 0.05 g 肛入，q12 h，疼痛明顯好轉，疼痛數字評分3。下午患者出現嗜睡，雙瞳直徑約2 mm，光反射遲鈍，呼吸淺慢，血壓85/50 mmHg，利尿后尿量400 mL。臨床藥師考慮阿片類藥物引起的不良反應，建議停用羥考酮緩釋片等鎮痛藥物，醫師采納。2018年10月18日上午患者仍有嗜睡，血壓87/56 mmHg，生化指標：Scr 413 μmol·L-1，eGFR13 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 49 g·L-1，血鉀7.05 mmol·L-1。立即給予補液、利尿、排鉀、補鈣、胰島素治療，納洛酮0.4 mg，iv，治療后喚醒。床旁B超示無積液及占位，左胸腔大量積液。下午患者陷入淺昏迷，不能喚醒，日間無尿，生化指標：Scr 452 μmol·L-1，HGB 66 g·L-1，血鉀 6.67 mmol·L-1。行胸腔穿刺置管引流出血性胸腔積液，給予紅細胞4 U輸注，床旁血濾，小劑量多巴胺靜脈滴注，晚上再次給予納洛酮0.4 mg，iv，蘇醒，尿量開始恢復約700 mL，生化指標：Scr 364 μmol·L-1，血鉀5.41 mmol·L-1。2018年10月19日患者神志清，雙瞳直徑約3 mm，繼續補液、補鈣、胰島素治療，繼續給予納洛酮解救治療2次，血壓137/90 mmHg，尿量2700 mL，生化指標：Scr 313 μmol·L-1；eGFR 19 mL·min-1·(1.73 m2)-1；HGB 88 g·L-1，血鉀3.8 mmol·L-1。2018年10月20日患者病情好轉，生化指標：Scr 151 μmol·L-1，eGFR 45 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 90 g·L-1。2018年10月21日患者左肺癌多發轉移，給予培美曲塞 0.9 g，奈達鉑140 mg；羥考酮緩釋片10 mg，po，q12 h；加巴噴丁膠囊0.3 g，po，tid；塞來昔布膠囊0.2 g，po，qd。家屬拒絕放射治療，帶藥出院，出院時生化指標：Scr 80 μmol·L-1，eGFR 97 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 104 g·L-1。

2 討論

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是指突發的腎功能減退，腎小球濾過功能在數小時至數周內迅速降低，與慢性腎病的發展及其他器官功能障礙、死亡率增高相關[1]。在危重患者中更為常見，發生率20%～30%，其中藥物引起的 AKI 可能占所有AKI 病例的 25%[2]。

該患者呼吸抑制和AKI的出現與阿片類藥物的使用有合理的時間關系；采取納洛酮解救后，不良反應癥狀改善；不良反應的發生部分符合已知的反應類型；可用加巴噴丁、阿普唑侖等合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。根據國家藥品不良反應監測中心推薦的因果關系評價[3]，阿片類藥物引起的不良反應為很可能。

呼吸抑制屬于阿片類藥物的嚴重不良反應[4]，筆者查閱相關文獻，少見國內有阿片類藥物引起AKI的報道，國外對阿片類藥物引起AKI的報道主要集中于長期靜脈濫用緩釋羥考酮、羥嗎啡酮等情況[5]。對于該患者呼吸抑制和AKI發生的原因，可能與以下兩方面相關：①患者因素?；颊?個月前診斷為肺部腫瘤，迅速擴散至其他部位，進展較快，不排除腦、腎等其他部位轉移，入院時HGB和eGFR偏低，存在輕度的腎功能異常，合并高血壓、糖尿病等基礎性疾病，不排除腎實質損傷或病變。入院第6天患者血壓和HGB進行性下降。入院第9天胸腔穿刺引流出血性積液，通過輸血、補液后循環逐漸穩定。因此，該患者很可能因為胸腔內部出血引起低血壓休克，導致腎臟灌注不足，引起腎前性腎衰竭。該患者腎臟無積水及占位，SCr顯著升高，同時出現少尿甚至無尿，治療后恢復，也符合腎前性急性腎衰竭。②藥物因素?；颊叱霈F低血壓、瞳孔縮小、呼吸抑制、少尿、嗜睡，發展致昏迷，符合羥考酮/嗎啡過量引起的嚴重不良反應。羥考酮緩釋片可以產生血管舒張作用，患者血容量不足，心排血量降低，腎血流灌注不足，發生急性腎損傷，水、電解質和酸堿平衡紊亂，繼而產生代謝性酸中毒和高鉀血癥。且患者腎功能進行性降低，肌酐清除率低，阿片類藥物加量后不能有效將其及代謝產物排出體外，使得阿片類藥物蓄積，血藥濃度增高，中毒癥狀加重。同時，該患者使用多種鎮痛藥物和其他治療藥物，出現不良反應的原因可能受到其他藥物的影響。患者長期服用阿普唑侖，苯二氮類藥物也會加重阿片類藥物的呼吸抑制作用[6]。美國食品藥品管理局(FDA)警示加巴噴丁單用有誘發嚴重呼吸抑制的風險，合并阿片類藥物后，嚴重呼吸抑制的風險增加，相關死亡風險增加[7]。纈沙坦等血管緊張素轉化酶抑制藥阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統，是導致肌酐水平急性升高常見的腎前原因，可引起嚴重的急性腎衰竭。患者入院前使用抗炎鎮痛藥物，疼痛加劇后使用吲哚美辛栓，前列腺素合成受到抑制，可顯著降低腎血流量和eGFR，引起短暫性少尿，其嚴重程度取決于藥物暴露時間[8]。

對于該患者，納洛酮盡早、及時、足量和足療程使用是搶救阿片類藥物急性中毒的關鍵。密切監測患者腎功能，避免使用腎毒性藥物，及時進行呼吸、循環衰竭的救治，快速補充血容量，維持體液平衡，保持足夠尿量，酸化尿液并促進阿片類物質的排泄，消除導致或加重AKI的因素，必要時進行透析。

臨床藥師對本例患者進行了全程藥學監護，在患者出現不良反應時及時與醫生探討，共同制定用藥方案。阿片類藥物在癌癥疼痛中應用廣泛，在臨床實踐中，受很多因素(患者情況、合并用藥、基因多態性等)的影響，導致患者對阿片類藥物的耐受程度不同。作為疼痛專業臨床藥師，應加強自身理論學習，重視阿片類藥物的滴定和爆發性疼痛的解救，增強對藥品不良反應的敏感意識，保障患者治療的安全性和有效性。