年輕的癌癥幸存者長期心血管疾病死亡風險升高

譚 虹

（廣東省人民醫院·廣東省醫學科學院·廣東省心血管病研究所，廣東 廣州510080）

隨著腫瘤診治技術的快速發展，患有癌癥的年輕成人的生存率已顯著提高，目前超過80%的確診患者存活>5 年。然而，這些先進的療法對患者治療后的身體器官有各種影響，而心血管疾病（CVD）是此類影響的主要后遺癥之一。盡管大量研究數據表明，年輕成人癌癥幸存者比未患癌癥的同齡人發生CVD 的風險更大，但以往只有少數歐洲的研究報告調查了該人群的晚期CVD 死亡風險，其中最大的相關研究包括超過200000 名英國年輕成人癌癥5 年幸存者的研究結果，顯示該組幸存者的心臟死亡風險比匹配的一般人群高1.4 倍。但是，英國的研究僅提供了有關心臟原因的信息，沒有回答一些重要問題，例如與腦血管原因有關的問題。近期在European Heart Journal 發表了一篇美國利用來自其本國SEER9 監測計劃的數據評估了在癌癥中存活5 年的美國年輕成人的CVD 死亡風險。這項大規模的回顧性研究擁有超過160000 名5 年幸存者、超過220 萬人年的隨訪和超過2900 例觀察到的CVD 死亡。研究提供了有關美國年輕成人癌癥幸存者晚期CVD 死亡風險的全面證據，也是第一個將這一人群的CVD 死亡風險與同時期的兒童癌癥幸存者進行比較的人。這些發現將有助于完善針對心血管疾病的長期風險監測策略。

研究采用SEER9 注冊表收集美國自1975 年12 月以來的年輕成人癌癥病例的數據：入選1975-2011 年、在15-39 歲時診斷出初始原發性惡性腫瘤并在第一次診斷出惡性腫瘤后存活5 年或更長時間的病例。此外，還從同一數據庫收集了一個同時期的5 年存活兒童惡性腫瘤患者（診斷時年齡<15 歲）的隊列。癌癥診斷的時期分為：1975-79 年、1980-89 年、1990-99 年和2000-11 年。心血管疾病死亡的原因定義如下：心臟病、腦血管疾病、沒有心臟病的高血壓、主動脈瘤和夾層、動脈粥樣硬化、其他動脈或小動脈和毛細血管疾病。研究中共有160834 名年輕成人癌癥幸存者符合納入標準，合計2239390 人年風險。平均隨訪時間為13.9 年，幸存者中位年齡為53.9 年，共觀察到27194 人死亡，其中2910 人（占所有死亡人數的11%）死于心血管原因。霍奇金淋巴瘤（HL）幸存者中CVD 死亡人數最多（546 人），他們的CVD 死亡比例也最高（21%）。在接受放射治療的幸存者中發現了更高的CVD 死亡率（放射治療：無/未知=2.5%:1.5%）。

研究結果顯示，美國5 年年輕成人癌癥幸存者的CVD 死亡風險是普通人群預期的1.4 倍（95%CI1.3-1.4）。在HL（SMR 4.2,95%CI3.9-4.6）和中樞神經系統（CNS）腫瘤（SMR 2.9，95%CI2.4-3.5）的幸存者中，標準死亡率（SMR）最高。隨著年齡的增加，SMR 升高的程度在相對范圍內顯著減弱，從20-39 歲個體的SMR 為2.7（95%CI2.4-3.1）到在60 歲以上的人群中為1.1（95%CI1.1-1.2）。即使在診斷后超過30 年，死于CVD 的風險仍然顯著升高（SMR 1.3，95%CI1.2-1.4）。

對于每個年齡組，在15-19 歲診斷為癌癥的年輕成人中，心臟死亡率的SMR 最高（3.4，95%CI2.8-4.1），在35-39 歲時被診斷出患有癌癥患者中降至1.2（95%CI1.2-1.3）。這種下降趨勢主要歸因于HL 幸存者。隨著年齡增加，20-39 歲和60 歲以上人群的風險升高幅度分別從2.9（95%CI2.5-3.3）降低到1.1（95%CI1.1-1.2）。心臟病的累積死亡率在癌癥診斷的后幾十年有所下降，并且新近診斷的患者中心臟死亡率的SMR 也相對較低（即2000-11，SMR 1.2，95%CI1.0 -1.4)。值得注意的是，HL 的SMR 在最近的診斷中下降，而NHL 的SMR 在2000 年后大幅增加，從2000 年前的約1.5 增加到2000 年后的2.0。

研究結果顯示，隨訪期間有394 例（24.5%）年輕成人病例發生腦血管死亡；預計為303 例，表明SMR 升高1.3（95%CI1.2-1.4）。與腦血管死亡率最高SMR 相關的第一個原發性癌癥是CNS 腫瘤（SMR8.4,95%CI6.1-11.3）和白血病[不包括急性髓性白血病（AML）]（SMR 3.4,95%CI1.6-6.2）。在最年輕的患者（癌癥診斷時15-39 歲）和研究時年齡較小的患者（20-60 歲以上）中，腦血管死亡率的SMR 有較高的趨勢。

總體而言，在年輕成人中診斷出癌癥后，長期CVD 死亡的風險是美國普通人群的1.4 倍；大多數年輕成人在診斷出癌癥后，長期CVD 死亡風險在不同程度上有所增加，其中HL 患者的心臟死亡風險最高，CNS 腫瘤患者的腦血管死亡風險最高。隨著新出現的診治技術越來越多，SMR 和心臟死亡率的累積發生率逐漸降低，這反映了年輕成人癌癥幸存者為最大限度地提高心血管健康所做的持續努力。然而，即使在診斷后60 歲以上或在診斷時間超過30 年的人群中，CVD 死亡風險仍然顯著升高。

化療引起的心臟毒性是癌癥患者的一個重要臨床問題，最臭名昭著的與心臟毒性相關的化療藥物是蒽環類藥物，廣泛用于最常見的年輕成人惡性腫瘤，如淋巴瘤。除化療外，胸部放療已被證明會損害心臟和血管功能。在研究中發現5 年年輕成人癌癥幸存者的心臟死亡風險是美國普通人群預期的1.4 倍，這與英國先前研究的結果一致。美國的這項研究比英國隊列少40111 名幸存者，但多346 名心臟死亡者，這歸因于在此隊列中觀察到的女性死亡人數較高。在這兩個國家觀察到的事件數量領先的每種FPN 類型的幸存者都有更高的心源性死亡風險，而HL 和肺癌幸存者的心源性死亡最多。對于大多數FPN，在美國隊列中觀察到更大的AER，這可以部分解釋為在此隊列中觀察到的更多事件。總之，研究結果為美國和英國的長期年輕成人癌癥幸存者的心臟死亡率的共性和差異提供了初步的人口水平證據。

此項研究首次觀察了美國年輕成人癌癥幸存者的晚期腦血管死亡風險。與一般人群相比，當前隊列的腦血管死亡風險增加了1.3 倍。這種升高的風險與先前的數據一致，該數據顯示英國年輕成人癌癥5 年幸存者因腦血管疾病住院的幾率增加。關于FPN，CNS 腫瘤和白血病（不包括AML）的SMR最大（8.4 和3.4）。芬蘭的一項回顧性研究還觀察到年齡＜35 歲的中樞神經系統腫瘤幸存者腦血管死亡的SMR 升高，相似的SMR 為8.2。然而，與此研究中的394 個事件相比，該研究僅包括8 個事件。另一份報告顯示，患有白血病和中樞神經系統腫瘤的個體發生動脈粥樣硬化/腦血管血栓形成的風險比最高，這可能部分解釋了目前的發現。

兒童癌癥比年輕成人癌癥受到更多關注。根據已發表的報告，發現在兒童癌癥診斷后存活＞5 年的患者的CVD 死亡風險高于預期。此外，此項研究首次分析了年輕成人和兒童癌癥幸存者之間長期CVD 死亡風險的差異。由于兩個隊列來自同一地理區域，在同一時期被診斷出來，并且具有相同的隨訪時間，遺傳和環境混雜因素基本上被消除了。在整個研究觀察期內，AYA 幸存者的CVD 死亡率累積死亡率高于兒童幸存者；這主要對應于隨著年齡增長而增加的背景CVD 死亡發生率。此外，兩組之間累積心臟死亡率的差異因性別、種族和淋巴瘤亞型而異。這些發現可能有助于制定終生隨訪的具體指南。

盡管隨著年齡的增加和較新的治療時代的到來，CVD 死亡的風險在一定程度上有所降低，但長期存活的年輕成人癌癥幸存者在整個生存期間仍然很脆弱，無論性別、年齡和癌癥類型如何。這些發現大大增強了先前對年輕成人癌癥幸存者晚期心血管影響的認識，并有助于為這一不斷增長的群體的長期心血管風險隨訪建立適當的指南。